1987年の文章とは思えない今日性を持っていると思います。
大学院は必読です。

• 心を鍛えることが最大の防御
• 定期的に論文を出せ。しかしやり過ぎるな

すこし引用します。

だから、「完璧な」論文などできないのだと悟らなければならない。なんにでもそうであるように、欠陥はかならず見つかる。あなたが得ることのできる限られた時間、お金、エネルギー、励まし、思考の範囲内で、できるかぎり良いものをつくるようにすることだ。

いつもぼくが思っていることです。（参照：「でもしかたない。与えられたものでやっていくしかない。」)

論文を出さないといけないというプレッシャーは、ジャーナルの質も知的な生活の質もダメにしてしまいつつある。すぐ忘れ去られるような小さな論文を次々と出すよりは、質が高く広く読まれる論文をいくつか出すというのがずっとよいのだ。現実的にならなければいけない。ポスドクの地位を得るために、そしてさらに大学に職を得て、さらにテニュア（終身在職権）を得るためには、論文を出してないといけないだろう。しかし、本当に質のあるまとまりとして研究を組み立ていければ、それは自分にとっても研究分野にとっても良いことをしているのだ。

ほとんどの人は、本当に重要な論文をほんの数本しか書いていない。多くの論文はほとんど引用されないか全く引用されない。10%ほどの論文が引用の90%を占めるのだ。引用されない論文は時間と労力の無駄だ。量ではなく質を高めよ。これには勇気と粘り強さが必要だが、決して後悔はしない。年に一本か二本、考え抜かれた、重要な論文を査読のあるよい雑誌に出すならば、それで十分きちんと仕事をこなしていることになる。

「10%ほどの論文が引用の90%を占めるのだ」って真実だと思います。引用されない論文は「産業廃棄物」と同じです。また，「年に一本か二本」も重要です。論文０だと何とも評価できません。

ホームランを打ち続けることは限られた人というか恵まれた研究グループにしかできません。
そうでない人は確実にヒットを打って出塁してたまには二塁打，すごくいくとランニングホームランがでたら儲けものだと思っています。

最近出版されたホームラン級の研究を二つ。

• A Mechanism for Gene-Environment Interaction in the Etiology of Congenital Scoliosis
  Cell, Volume 149, Issue 2, 295-306, 05 April 2012
• Adora2b-elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia
  Nature Medicine (2012) doi:10.1038/nm.2728

すばらしいですね。
脱帽です。

バイオパンク―ＤＩＹ科学者たちのＤＮＡハック！
とう本が出版されています。パンクはpunk rockのpunkです。
21世紀はバイオだ。バイオを大学の研究室からハッカーの手へというコンセプトを実例を挙げて紹介しています。
“Tinker”という言葉がカギです。フランス語に「ブリコラージュ」(Bricolage)という言葉があります。それをする人を「ブリコルール」（bricoleur）と云うのですが本書では，tinkerにはそれと同等の意味を持たせています。
自宅のキッチンでというのはなかなか難しいですが，研究はやろうと思えばどこでもできます。大学でないと研究ができないというのはアイデアと実行力が足りないと自分で言っているようなものです。ただ廻りに理解者は必要だと思います。

この本すでにぼくの基準では今年のベスト３入り確定です。
Amazonでは品切れですね。ぼくはkindle版を買いましたがkindkeでも$16.35もします。英語は平易で普通に理系の人達にとって読むのに何の不自由も無いと思います。

関連するエントリー:

• 変なビル
• Keystone Day 5-最終日
• 論文通りました
• 寒い!
• 探せば見つかる

Harada H, Inoue M, Itasaka S, Hirota K, Morinibu A, Shinomiya K, Zeng L, Ou G, Zhu Y, Yoshimura M, McKenna WG, Muschel RJ, Hiraoka M.
Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1 activity and translocate towards tumour blood vessels. Nat. Commun. 2012.
[DOI: 10.1038/ncomms1786]

是非読んで見てください。すごく巧妙な仕掛けを使ったエレガントな論文です。たぶん一回読んだだけでは理解がすっとできないかもしれませんけど。

Nature PressがPress Releaseする
今週のハイライトにも選ばれました。

Cancer: Resistance to radiation

DOI: 10.1038/ncomms1786

A method for tracking cancer cells that survive radiation treatment in mice is reported in a study published in Nature Communications this week. These findings permit the study of the surviving cells in mice and may aid in the treatment of the resistant cells.
Solid tumours are known to have areas in their centre that have a low oxygen supply – hypoxia – and this has been associated with the resistance to radiation treatment. Hiroshi Harada and colleagues tag cells based on the presence or absence of a transcription factor HIF1alpha that has been associated with hypoxic tissues. They identify cancer cells that are resistant to radiation treatment in mice and show that these surviving cells are initially negative for HIF1alpha but later acquire high levels of this protein. They also show that these cells move towards blood vessels in the surviving tumour.
Their findings reveal more information about the molecular features of the cells that are resistant to radiation and suggest that targeting cells that express HIF1alpha may be an appropriate strategy for treating radiation resistant cancer.

CONTACT
Hiroshi Harada (Kyoto University, Japan)

Tel: +81 75 753 9301; E-mail: hharada@kuhp.kyoto-u.ac.jp

朝刊各紙でも報道されるはずです。
これからも原田さんについていこうと思っています。
関連するエントリー:

• 実物はまじでカワイイらしいよ
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• HIF-2祭り
• 指導医の資格

”Building a Better Physician — The Case for the New MCAT”

N Engl J Med 2012; 366:1265-1268

という文章を読みました。

米国では医学部，医学校に入学するためには4年制大学の学士号とMCAT（Medical College Admission Testに合格する事が求められるわけですが，このMCATを時代にマッチした「よりよい」医師を選択するために改革するという動きがありこの改革についての紹介がされています。
physical sciences, verbal reasoning, a writing sample,and biologic sciences中心の試験から
2015年からa section on behavioral and social sciences, and a section on critical analysis and reasoning will replace the writing sampleを含んだ試験になるのだそうです。

日本ではこのような変革の兆しはありません。しかし，ぼくは日本の制度はなかなかによい制度だと思っています。
医者になるためには医学校・医学部を卒業する必要があるわけですが，その選抜が単純に学力試験だからです。
高校の時のボランティア活動だとかクラブ活動まで評価に入れられていたらぼくなどとうてい医学部への合格はおぼつかなかったはずです。ぼくはクラブ活動など好きでもなく趣味と言えば読書くらいでそれで大学に合格しただけの人間です。学力だけの試験だったからこそ医学部に入れて医者になれたのです。

どんな試験を行っても医者に不適切な人間はある一定頻度で存在してその頻度は試験によらないのではないかとぼくは考えています。
また人格を総合的に評価するような試験が可能だとしてそれに落ちたとしたらそれこそ人格を否定されたような気分になるじゃないですか。今の試験は「タダの」学力試験だからこそ落ちた人も浮かぶ瀬があるのだとぼくは思っています。

だからといって試験を難しくしろと主張しているわけではありません。ある程度は学力試験で絞り込んで最後はくじ引きというのはぼくはアリだと思います。また途中から参入する人がしやすい様な仕組みを作ることも重要だと思います。

NHKのドキュメンタリー「輝く女」＜新＞で北川景子さんが取り上げられていました。北川さんは医者を目指して受験勉強をしていた時があったそうです。なんであきらめてしまったのでしょうか。残念です。
この番組をぼくが観ていたら家内が横からああだこうだといってきてホントうるさかったです。いい歳して，いい加減にしてもらいたいものです。

某報告書やproofの処理の他に大量の書類も処理しました。このような雑用をいままで「文化的な雪かき」という風に思ってきましたがこれからは「雑巾がけ」と呼ぶことにします。ぼくがやっていることの6割はまさに「雑巾がけ」です。これは何かの修行なのだと思います。(「雑巾がけ: 小沢一郎という試練」)

今日の夕方一瞬出て消えたニュースがありました　（参照）。後30分ほどで解禁です。
京大のキャリアパスの原田さんのお仕事がまとまったのです。
研究をやっている間は原田さんについていこうと決めました。

New York TimesにCarl Zimmerが昨今増えている論文のretractについてのessayを書いています。

A Sharp Rise in Retractions Prompts Calls for Reform関連するエントリー:

• 「バタフライ効果」ー研究の目的
• Twitter Weekly Updates for 2012-04-22
• googleってやっぱりすごい
• 創立記念日
• 学費がタダ

京都を訪れる観光客もこの時期増えて来て外国人の観光客もかなり目立つようになっています。
今日地下鉄に乗っていると三人の外国人に声を掛けられ結局彼らは英国からの旅行者だと言うことがわかったのですが最後になぜか写真を撮られました。意味が最後までわかりませんでした。

最近はこのサクラの時期に文部科学省と学術振興会がスポンサーの科学研究費の交付内定の通知がなされます。電子申請システムを通じて事務からの通知がある前にかなりの事が解るようになっています。
多くの普通の研究者にとっては大きな関心事の一つです。

毎年秋に提出した申請書がその分野の「学識の高い人達」によって審査されてその結果が発表されるわけです。
この科研費が取れないと研究の支障が生じて大変困ったことになります。

一人でいくつも申請ができるわけではありませんが重複制限に抵触しないかぎりの申請を毎年ぼくでも試みるわけです。共同研究者の研究を一部分担することにより取得する研究費もあります。他省庁や民間の研究費もありますが臨床活動もしていて書類を作成する十分な時間が取れません。秋の10日くらいをかけて一気に仕上げてしまいます。ほとんどは一日で書き上げてしまうのですがそこから削って，削って，少し足して完成させます。

目標はぼくの場合，平均して年間1000万円です。これだけ集めるとぼくの研究室を維持することができます。つまり大学院生4人が実験を継続するためにはこの程度の資金が必要だと云うことです。
これ以上あればいろんな事ができるかも知れませんが，これより少ないと大変困ります。自分の集めた研究費でやりたいというのが職業研究者のぼくの矜持です。

以前在籍した研究所では，外部資金を一円も獲得しなくともこれ以上の研究費が支給されていました。精神的に楽でしたが今やそれを望む事はぼくにはできません。
小説「1Q84」のヒロイン青豆も云っています，「でもしかたない。与えられたものでやっていくしかない。」と。

まだ読んでいなかった竹内薫さんの「科学嫌いが日本を滅ぼす―「ネイチャー」「サイエンス」に何を学ぶか」を読みました。
科学専門誌でない一般月刊雑誌「新潮45」の連載をまとめたものだそうです。
それゆえとても一般読者にも解りやすいものになっています。科学に直接携わっている人が読むと物足りなさを覚える部分のあるかも知れませんがちりばめられているエピソードが結構おもしろく一気に読めてしまいます。
科学上の捏造，盗用も取り上げられています。
今週報道された東京大学の一件には驚きました。（参照 御大のtweets）
実際に何が起こったのかはぼくらには解らないので何ともいえません。
非常に不可解な一件です。

「京都大学新聞」という新聞がなぜか発行される度に配達してくれます。

最新号に京大ルネの書籍売り上げ年間ベスト100が掲載されています。

ベスト10を挙げてみます。

「武器としての決断思考 」がダントツです。

今度「図書館」シリーズを読んでみようと思います。

1. 武器としての決断思考 407冊
2. 思考の整理学 318冊
3. 恋文の技術 299冊
4. プリンセス・トヨトミ 280冊
5. 図書館戦争 271冊
6. 「大発見」の思考法 265冊
7. 夜は短し歩けよ乙女 211冊
8. 図書館危機 208冊
9. 四畳半神話大系 200冊
10. 図書館内乱 198冊

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• Twitter Weekly Updates for 2010-04-18
• その存在自体が一種の啓示
• 今週の一押し:2008-#03”ちょいデキ!”
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理由があってグルタミン(glutamine, Gln)について調べていました。結局論文をメモを取りながら50編以上は読んだと思います。
結構詳しくなりました。この成果は近々どこかに出ると思います。

今回はiPad上のPapersが大活躍しました。カラーの論文が多いのですがグレイスケールで紙に印刷した状態では判読がしずらいということがあります。iPadで解決です。この使い方に慣れてくればあたらしいiPadを導入する理由になるかも知れません。

医師国家試験の結果の発表があったようです。うちの大学は結構惨憺たる結果に終わったということです。国試はリアルに勉強しないと通らないようです。

吉本隆明さんが亡くなりました。何か書こうと思ったのですがちょっと一段落するまでやめておきます。

昨年の夏に皮膚科の椛島先生とホストしたセミナーの第二弾に近衛通りの北からGOサインが出ました。前回はかなりの数の聴衆に集まってもらい雑誌にも出たので成功と判定されたのだと思います。前回をしのぐ盛り上がりを目指すことを誓います。

「当事者」の時代を読みました。468ページです。
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• ”負けてそこから、自分で考える”

大学院生のD条先生の学位審査のための講演会が水曜日の朝に開かれました。
審査員以外のギャラリーが教授とぼくを除いて7人いるという賑やかな会になりました。
火曜日の夜に最終の予行演習をしたのですがす「ぴりっと」した感じに乏しく，私たちの医学研究科のone of 御大sであるN宮さんを迎え撃つにはスタミナ不足の感がぬぐえない状態でした。

朝になり他の審査員の先生方がそろわれているなか，N宮さんは予定開始時刻にぎりぎりに現れるという宮本武蔵的な戦術をのっけから繰り出し緊張感がどっと高まったところで講演会が始まりました。
昨日の予演会の段階では自分で墓穴掘ってどうするんだ的なポイントが散見されたのですが本番ではそこら辺にかなりの改善の跡が認められました。そのかいあってか，N宮さんも途中からジャブのような質問を繰り出す戦略は採らずにプレゼンテーションは最後のスライドまで無難に進んでいきました。

しかし，質疑の時間の口火を切ったのはやはりN宮さんでした。

今回の学位審査のネタとなったこの論文は，素人がちょっと読むと細胞株を用いてfentanylのHIF-1活性への影響を見ただけと思ってしまうのですが実はそうではありません。HIF-1やGPCRのシグナルとある程度知っている人なら一読して一種の「違和感」を感じるはずの結果が記述されています。つまりfentanylがµ-opioid receptorから細胞へシグナルを入れているという常識的なコンセンサスにそった仮説からはずいぶんとはずれた現象を報告しているのです。
N宮さんははじめからここの齟齬を議論の対象とした質問を繰り出してこられました。さすがです。
しかし，この現象の分子機序をこの論文では解析し尽くしたわけではないのでその質問には明確な「答え」は存在しません。それ故，講演者の見解を問うような質問となっていたのです。提示されたデータを元にいろんな仮説が述べられそれの妥当性を議論して行くような学位の講演らしかなぬ展開になっていったのです。

これは喜ぶべき事だと思いました。あのように議論が展開されたということは，少なくとも論文で提示した現象に対して審査員が一定以上の興味を抱いてもっと深く知りたいという気持ちを持っている証拠だと思うからです。findingsの面白みを大切にしてもらったとも言えます。某学会の発行する英文雑誌のreviewerはこういう態度を見習うべきだと思います。

というわけで審査会は終了しました。

審査員の議論に対して批判的な受け答えがもう少し積極的にできればよかったとは思いましたがあの状況で自在の受け答えができたらそれはそれで怪物的だとおもいますので仕方なかったかも知れません。

昨晩の予演会での危惧が杞憂に終わりぼくとしては満足でした。

関連するエントリー:

• 論文アクセプト!!
• 学位審査のシーズンが来ました
• 疑問氷解または持つべきものはよい共同研究者
• 当直終わり
• 今年最後の当直

頼んでもいないのに毎週送ってくる-しかも全文がいつでもどこでもネットで読める-「医学界新聞」の第2967号に李啓充先生の「セラピューティック・タッチ」というタイトルのエッセイが載っていました。
セラピューティック・タッチ（therapeutic touch)つまり「手かざし療法」です。いろんな疾患に対する「臨床研究」が行われていると言うことです。
今回紹介されている論文は
Complementary medicine for fatigue and cortisol variability in breast cancer survivors : A randomized controlled trial
Cancer. 2012 Feb 1;118(3):777-87. doi: 10.1002/cncr.26345
乳癌患者の慢性疲労に対する「手かざし療法」の効果を調べたという論文です。
この論文の結果を解釈すると「手かざし療法」の疲労の軽減効果はどうもいわゆるプラセボ効果であるようです。
しかしアメリカではこの「手かざし療法」いまだに絶大な支持を集めているのだそうです。それじゃなければこんな臨床研究が実際に行われてこんな雑誌に載りませんよね。恐るべし。
日本で「手かざし」といえば「真光」ですね。「手かざし」の有効性を証明したら研究費くれるでしょうか？ー今調べたらFacebookにもページ開いていました。さすが。

「手」と言えばNew York Timesの記事
“Each Flick of a Digit Is a Job for All 5”
も合わせて読みたい記事です。
手の指の動きについての蘊蓄を得ることができます。あなたが医者ならこれくらい知っておくと医者らしく思ってもらえる局面があるかもね。

毎週水曜日に病院のデイ・サージャリー診療部で日帰り手術に対する麻酔についての学生実習を担当しています。毎回5−6人の学生さんと3時間近く過ごします。
外来棟の4回の北東の角にあるデイ・サージャリー診療部には6つの手術室があります。そのうちの3室は麻酔科が管理する手術・検査に使用して残りは各科の先生方の局麻手術に使用されています。麻酔科管理症例は年間1500例です。外来の手術室ですので基本的には17時で閉まります。
一方，病院の中央診療等にある手術部には手術室が16室あります。週に二回ほどそのうちの二部屋を眼科が占有しますが基本的にそれ以外は麻酔科管理の手術が行われています。心臓移植は今はやっていませんが肝臓，肺移植を含む手術も行われています。実質的に時間制限はありません。
これくらいの情報を与えておいてから学生さんに質問です。

それでは手術部の手術室では年間に麻酔科管理手術は何例くらい行われているのでしょうか？

いろんな答えが出て結構楽しめます。
フェルミ推定というのでしょうか。地頭力が露わになる質問です。
「あんた何にも考えていないだろう」という学生さんもいます。たぶん地頭力が無いわけでなくあまりにもバカな質問に対しての一種の抗議なのかもしれません。
麻酔科に勧誘するのがホントなのでしょうが物欲しそうに思われるのも心外なのでしていません。どの診療科に進んでも解かれていない問題は山積みだし，また問題が明確となっていない事もいくらでもあるので心配せずにエイやっと診療科を選ばれたらよいのではないかとお話ししています。ぼく自身結構簡単に麻酔科を選びましたが24年も続いています。
最後に記念撮影をしています。全員分溜まれば係りの人にお渡しします。

週末にNHKのETV8を録画したものを見ました。
「見狼記　～幻想の獣王を探す」です。　
絶滅したと思われているニホンオオカミを探し求めている人たちのルポです。なんでこんな番組作ろうと思ったのかすごく不思議な番組でした。ぼくはオオカミはまだ「いる」と思いました。あれは野生化した犬じゃないぜ。オオカミとイヌって頭蓋骨を比較すると判別ができるそうです。

さて久々に「今日のtweet」です。
データの無いlab. meetingってつらいんですよね，たぶん。幸いアメリカにいたときは全然困りませんでした。negative dataをどうどうと示して納得してもらえるようになったら一人前かも。
では。

某論文ネタで新聞に載るかどうかが焦点となっています。結構どきどきしています。関連するエントリー:

• うまく”補助線”を引くような研究ってあこがれます
• 「バタフライ効果」ー研究の目的
• 「大学および各種教育研究機関における研究活動推進振興法」のある世界ー短編集「あがり」
• 「モテるかどうかは別として、一番遊んでいるのは麻酔科医。」だたし多分、独千男の
• New York Timesの有料化ー四年間ありがとう

すっかり暖かくなってきました。まだ何度か寒波が来るのでしょうが春が近づいていることは確かです。

昨日タクシーに乗ったら修学旅行の中学生，高校生の話を運転手さんが振ってきました。
T産タクシーは修学旅行生のタクシー京都観光のパイオニアなのだそうです。あるときバスが故障して敢行のハイシーズンで代替のバスが手配できない状況でバス会社から応援を要請されたタクシー会社の社長さんが「これはいけるで」ということで売り込みを始めて今では一社で150校の修学旅行を受けているのだそうです。やはりノウハウがあったりすると評判が上がり，口コミがあったりするので四国の某市では市内の中学全部がT産タクシーの顧客となっているのだそうです。こんなに多いのかと思って少し計算したのですが深くは追究しませんでした。

ぼくはタクシーの運転手さんとはすごくよく話します。ぼくが黙っていてもしゃべりかけられると受けてしまってぼくもしゃべっているという感じです。

一方散髪の時にはほとんどしゃべりません。しゃべりたくないので1000円カットで済ませるほどです。10年前に帰国して以来散髪に1500円以上を払ったことはありません。
アメリカにいたときは困りました。初めての散髪屋で「ここをこう短く」とか説明することは自分にはとてもできないと思ったので家内に散髪してもらっていました。日本から散髪キットースキカルーを持参していましたのでそれでやってもらったのです。はじめはすこし虎刈りになったりして恥ずかしかったのですがそのうちに家内の技術も向上し気にならなくなりました。それでも家内の機嫌が悪いと散髪してもらえず仕方なく二回ほど近くのsupermarketの横の散髪屋に出かけました。ほんとよくしゃべるオヤジで閉口しました。どこで働いているのかとか日本のどこから来たのかだの，京都ってすごいんだろうかとずっとしゃべっているのです。相手をしていたらすごく疲弊してしまいました。ホントいい加減にしてもらいたいと思いました。

冷泉彰彦さんの「「上から目線」の時代」を列車で読んでみました。

”「バカの壁 」から始まった”という説き起こしで始まる現代日本人のコミュニケーション論です。つまり一見高飛車ともいえる「バカ」という言葉を含んだ「バカの壁」が何で400万部以上の大ヒットとなったのか，なぜ養老氏は「バカ」という言葉を使っているのに「上から目線」との批判を受けなかったのかという点から議論が始まっているのです。
メルマガでの鋭さから一歩後退した様な感じですがネタとして十分楽しめる本だとおもいます。

これをきっかけに「バカの壁 (新潮新書)」を読み返してみました。「バカの壁」というのはそこら中にあると再認識しました。
以前のエントリーで「バカ比」というものについて考えた事があります。

バカ度＝本人の属する集団の平均知能／本人の知能


バカ比＝本人の知能の自己評価／本人の知能
　　　＝バカ度ｘ（本人の知能の自己評価／本人の属する集団の平均知能）
　　　＝バカ度ｘ俺っていけてる度


バカ度より、バカ比のほうが集団への迷惑度と相関が高いのは経験的にあきらかだ。



というものです。

ここでいう「バカ」は普通の意味での「バカ」ですが，「俺っていけてる度」は「バカの壁」の
「バカ」と関係が深いと思います。
脳化が進みすぎるといろんな弊害を生みます。
医者の「俺っていけてる度」って異常に高いと思います。
やはり入学試験の制度を変えるしかないのかもしれません。(参照）

これって「上から目線」なのでしょうね。でも仕方ありません本当にそう思っているのですから。

実は昨日の夜，研究の面ですごいニュースが飛び込んできたのですがまだ内容を明らかにできません。
関連するエントリー:

• 今年最後の当直
• T先生の事
• ちょっと前まで放射性アイソトープを用いた実験をしていました
• 「だまし絵」
• 今週の一押し:2009-#7:”落下傘学長奮闘記”

2月の第一週で実験は切り上げ荷物は船便で日本に送ってしまいました。最終日に乗っていた自動車を売り払いBaltimoreでの生活にキリをつけました。早朝，ぼくのアパートの近くに住んでいる友人のエジプト人医師のワゴンでBWIまで運んでもらいスーツケース8個を持ってオーランドのDisney Worldへ出かけました。どんな天気だったのかは覚えていません。子供は二人とも泣いていたのだけは覚えています。
一週間ほどDisneyWorldで無為に過ごした後，Dulles AirportからANAの成田直行便で帰国しました。最終的に伊丹空港に着いたときはすでに真っ暗になっていました。家内の妹の家に向かい翌日新しい職場に出勤して日本での生活が始まりました。ぼくはその前の年の11月に一回シンポジウムの参加と就職の面接の為に一回帰国していましたが家族はカナダに旅行した以外北米大陸から出る事はなかったので二年半ぶりの日本だったのです。
一週間ほど居候をした後に池田市の体育館の近くのアパートに落ち着きました。結局その職場は一年半ほどいただけで辞めてしまいましたが以後池田市に住みつきました。

客観的には10年なのですが自分の意識の中ではアメリカにいたのは20年以上前だったのではないかという感じがあります。いくつかのシーンは超覚醒的に細部まで覚えているのですが家内が語るいろんな出来事は余りよく覚えていません。このように記憶が島状となっていること自体留学体験がぼくにとってはすでに過去の出来事になっている証拠なのかもしれません。
昨年の10月に学会の帰りに訪問したのが9年半ぶりのBaltimoreでした。そのときのエントリー(参照1, 参照2，参照3)にも書きましたが大学だけは確実にきれいになっていたのですが街のたたずまいとか住んでいたアパートの界隈などはほとんど10年前のままでした。この訪問で忘れていた事を結構リアルに思い出すことができましたがたぶん記憶はぼくのあまたの中で一種捏造されて悪い思い出はどんどん無意識の領域に追いやられていったのだと思います。
家族は今年こそはBaltimoreを訪ねるのだと意気込んでいます。

EMBO reportに Ratcliffe氏のlabからの論文
The FIH hydroxylase is a cellular peroxide sensor that modulates HIF transcriptional activity
が出ています。
すごく面白い視点ですね。でもこれは実はぼくも考えていました似たようなことを。10年前にいくつかの実験もして今でもdataを持っています。でも最後までまとめきることができませんでした。
EMBOってreviewのプロセスが公表されますよね。参考になります。

大学院生がどんどんデータを出してくれているのですがぼくのところで滞っています。
サクラが咲くまでにはどんどん片づけていきたいです。関連するエントリー:

• 今年も「キアドラ」が届きました
• 米国東海岸の大雪
• 論文アクセプト
• 「研究留学を振り返って」鼎談
• Baltimore Day1/USA Day4

昨日と今日の御大のブログエントリーがネットで話題になっています。
昨日のエントリーは「科学技術政策の底で：貯蓄型から宝くじ志向生活へ」です。

有名ジャーナルにでると、研究費がもらえる、ありきたりジャーナルにいくらだしても研究費はもらえない。これが真実かどうかではなく、そういうふうに日本の研究者の多くは考えているのです。

ぼく自身はこう考えた時期もありましたが某研究所を辞めるときにそういった考えとはきっぱりと縁を切りました。基本的には自分の興味のある事をできる範囲でするというスタンスです。今後はわかりませんが幸い今まで何とか研究を継続してくることができました。

重点領域、重点研究、などといっているうちに、国立大学の研究室ではほんらいあるべき研究が歯がぬけるように減っているのではないでしょうか。

これはそうかもしれません。特に臨床講座では格差が激しくなっていると思います。麻酔科学教室が手がけるのは生理学または薬理学の延長上にある研究テーマであり余りお金になりません。学内でも全然お金とポストが廻ってきません。

根本的には普通の研究をしてつましくても長期の研究をしたいと願う若者がどんどん減っているのです。なぜなら、そういう若者の存在をまったく日本は奨励しなくなったからです。
研究が射倖性の高い職業になってしまったのです。

くじに当たるはずれるといような次元で研究とつきあっていると「脳」を病んでしまいます。一方，医者は自分の行為が絶対的に他人の為になっているのだと確信でききる局面に遭遇できます。精神衛生上とてもよろしい。
ぼくは，臨床の片手間に研究をしているわけでもないし，研究の慰みに臨床をしているわけでもありません。ぼくにとっては両方必要なのです。
高村光太郎に「自分と詩との関係」という一文があります。こんな心境なのです。

どちらかを捨てろと言われたらそれは断然，研究を捨てますけど。

今日のエントリーは「国はうすくひろく、民間がとくべつなものを支える」です。

そして研究成果はその内容を発表内容、つまり論文で評価してほしい。どこのジャーナルに出版したかではなく、研究内容で評価してほしい。
成果を生みだす研究者と成果を評価する目利き、の両方が平等な立場で研究継続の可否を審査して欲しい。こうしてもたぶんみなが研究費を得られるわけではない。でも日本の科学技術の世界が一変するでしょう。いまのようなばくち的な雰囲気が一変するでしょう。まさに持続可能な研究世界がうまれてくるとおもいたいのです。

これは難しいですよね。国が配る研究費の審査でも公平とはほど遠い状況だと思います。「目利き」が例えば麻酔科学の分野でどれくらいいるのでしょうか。
少なくとも「どこのジャーナル」に掲載されたかではなく何回引用されたとかそのような基準を導入して審査に客観性を持たせてもらいたいと思います。そのためには5年とか10年くらいの長さが必要な場合もあると思います。例えば5年で20回引用されない論文は産業廃棄物ですし，個人的には100回の引用を目処に考えています。100回以上引用された論文は自分の中でもよい論文だと考えています。他の研究者の評価もこういったことを基準に考えています。

これすごく面白いと思います。ぼくも似たようなことを考えていました。

Prolyl hydroxylase-dependent modulation of eukaryotic elongation factor 2 activity and protein translation in acute hypoxia.

J Biol Chem. 2012 Feb 3.

そうそう「魚は痛みを感じるか？」は面白いですよ。変な麻酔関連の雑誌に出いてる総説を読むよりよほど日常の臨床にとっての示唆を多く得ることができると思います。

関連するエントリー:

• 論文がアクセプトされました
• 正式にaccept
• カンテツ
• PHD2とFIH-1のレドックス制御
• セカイカメラ

New York Timesを読んでいたら面白い記事というかエッセイを見つけました。
アメリカの元財務長官でハーバード大学の学長もしたサマーズ氏の”What You (Really) Need to Know“というタイトルです。
時代が変わっているのだから教育システムも変わる必要があるということを主張した文章です。
このエッセーを巡って紙上debate(“English Is Global, So Why Learn Arabic?“)も開催されています。

主張が箇条書きにされているのですが少し引用してみます。(ぼくが一部を太字にしました）

1. Education will be more about how to process and use information and less about imparting it. This is a consequence of both the proliferation of knowledge — and how much of it any student can truly absorb — and changes in technology.
2. An inevitable consequence of the knowledge explosion is that tasks will be carried out with far more collaboration. As just one example, the fraction of economics papers that are co-authored has more than doubled in the 30 years that I have been an economist.
3. New technologies will profoundly alter the way knowledge is conveyed. Electronic readers allow textbooks to be constantly revised, and to incorporate audio and visual effects.
4. As articulated by the Nobel Prize-winner Daniel Kahneman in “Thinking, Fast and Slow,” we understand the processes of human thought much better than we once did. We are not rational calculating machines but collections of modules, each programmed to be adroit at a particular set of tasks.
5. The world is much more open, and events abroad affect the lives of Americans more than ever before. This makes it essential that the educational experience breed cosmopolitanism — that students have international experiences, and classes in the social sciences draw on examples from around the world.
6. Courses of study will place much more emphasis on the analysis of data. Gen. George Marshall famously told a Princeton commencement audience that it was impossible to think seriously about the future of postwar Europe without giving close attention to Thucydides on the Peloponnesian War.

まあこれってよく言われることですよね。ちきりん氏の「自分のアタマで考えよう
」でも同じような主張はされています。でもサマーズ氏がこのようにまとめると権威あります。

このエッセーでサマーズ氏は

English’s emergence as the global language, along with the rapid progress in machine translation and the fragmentation of languages spoken around the world, make it less clear that the substantial investment necessary to speak a foreign tongue is universally worthwhile. While there is no gainsaying the insights that come from mastering a language, it will over time become less essential in doing business in Asia, treating patients in Africa or helping resolve conflicts in the Middle East.

と述べているのですがこの部分について紙上debateが行われています。

たぶん近い将来にに日本語をしゃべったり書いたりするそばから英語やフランス語に翻訳されていくシステムができると思います。
留学をしない，しなくてもよい理由をいくら並べてみても栓がありません。当たり前ですが英会話がうまくなるために留学するわけではありません。より広い視野を獲得するために留学するのですから。

Nature Cell Biologyに
The LIMD1 protein bridges an association between the prolyl hydroxylases and VHL to repress HIF-1 activity
Nature Cell Biology (2012) doi:10.1038/ncb2424
という論文が出ていました。これは面白いです。しかしこの論文はぼくらの2001年の論文の解析の途中でもある程度予想されていたような事象だと思います(参照-Web of Scienceの統計では507回引用されたようです。）。

今年も「キアドラ」が届きました。

医学界新聞を読んでいたら”Experimental Design for Biologists“の邦訳「バイオ研究のための実験デザイン -あなたの実験を成功に導くために」が出ているのを知りました。日本語は読んでいませんがよい本だと思います。

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録画してあったNHKのドキュメント「日本人は何を考えてきたのか」をまとめて見ました。
田中正造と南方熊楠の二人は「坂の上の雲」の対極にいるような人達だという中沢新一さんのコメントに同意。
この番組を見ていて思い出して「社会は絶えず夢を見ている」を再読しました。

この本のテーマというかキーワードの一つは「第三者の審級」です。
特に第三講ーこの本は大澤氏の講義録というような体裁を採っていますー「リスク社会の（二種類の）恐怖」はぼくにとっては重要な論考が展開されている章です。
これは患者と医療提供者との関係にも拡張して考える事ができると思ってそこら辺を考察してみようとおもっていたのですがネットを調べるとすでに大澤氏本人による考察が存在しました。あまりにも見事な論考なので紹介します。

医療についての論考の部分の冒頭を引用してしてみます。

リスク社会においては、第三者の審級が、二重の意味で――つまり本質と現実存在の両方に関して――撤退している。しかし、人はこの事実を否認しようとしている。現代社会には、「第三者の審級の二重の撤退」を示す徴候が、至るところに――とりわけ科学にかかわる領域に――見出される。

そうした徴候の一つとして、医療の分野における「インフォームド・コンセント」の流行を挙げることができるだろう。インフォームド・コンセントとは、医者が患者に手術などの医療措置について、その効能や危険性についてよく説明した上で、患者から同意を得ることである。インフォームド・コンセントは、どのような治療を採用するかを、最終的には患者自身に選ばせることだと解釈することができる。これ自体は、たいへん結構なやり方だ。

しかし、どうして、ことあらためて、こうしたことが推進されなくてはならなくなったのかを考えてみれば、われわれは、ただちに、これが第三者の審級の不在に対する対抗手段であることに気が付く。

現代医療を支配しているのは統計・確率の考え方だと思っています。evidence-based medicineの本質は統計・確率でしょう。臨床の医療行為はある意味では「シュレーディンガーの猫」が入っている箱を実際に開けるようなものです。このような現代医学は，患者とまたそれを提供している医師にとって「ほんとうの第三者の審級」として絶対的に君臨することはありません。どんな名医であっても原理的には「ほんとうの第三者の審級」の視点を提供できないのです。
「人は永遠に生きることはできない」という事実はすべての人間が共有している考えだとぼくは思いますが，患者はもちろん医者の中にも「人は永遠に生きることができる」という妄想というか言葉が悪ければ根拠のない希望を抱くものがあることが現代医療の抱えている根本問題の一つだとぼくは考えています。しかし同時にそのような希望を持つことは間違ってはいません。だからこそ現代医療の抱える問題が単純な処方では解くことのできないアポリアなのでしょう。
また医療はリアルな臨床の行為で有りその問題点をある視点から考えたと言っても実際に存在する問題が解ける訳ではありません。このような事情を無視した「安全管理室」的な発想が医療現場を蹂躙しつつあることに憤りを感じますー今日はこれが言いたいだけだったのですー。

ヘーゲルはナポレオンがイェーナに入場する姿をみて「世界精神が馬に乗って通る」と言ったそうですが，確かにこのような時代にはある種の「独裁者」が人心をつかむ局面があると思います。よいか悪いかはぼくは知りません。

2-hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas

Nature Medicine (2012) doi:10.1038/nm.2682

これすごいですよ。

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御大ブログエントリー読みました。
ぼくは結構苦労した方です。バカですから。でもその当時，自分では”つらい”とは思っていませんでした。しかし，家内は頭の悪いのと一緒になって苦労したといいますので苦労したのだと思います，客観的には。

医局にあった先週の朝日新聞を読んでいたら「容疑者Xの献身」が米国のエドガー賞の候補に挙がっているという記事を見つけました(参照）。ということは英訳されているということなのでamazon.comで調べると果たしてKindle版で$9.99だったので買って読んでみました。
これはうまく訳されていると思います。英訳を読んでも日本語で読んだのと同じような感動を得ることが十分できると思います。
宮部みゆき氏の「火車」も英訳されていてすばらしい翻訳だと思います。アメリカにいたときに徹夜して手に汗握って読んだ記憶があります。でもこっちにはKindle版はありません。

全国的に大雪だそうですが京都は平場の降雪はほとんどありませんでした。
しかし確かに寒いです。

注文していた「理系のためのクラウド知的生産術 (ブルーバックス)」が届いたので読んでみました。
一種のハック本です。
ざっと読み進めていきますと第五章は「クラウド上で論文を書く」と題された”Google Documents”を用いた論文執筆の提案です。
以前試みたことがあったのですが挫折しました。同時の”Google document”の機能がすこし貧弱でそれで断念したような記憶があります。この章の10番目は「つり革に房下がりながら論文執筆」ということで電車の中でも論文執筆ができるよということですが，これはぼくにはネタとしか思えません。
第六章は「時間も空間も超えるコラボレーション術」で”Skype”や”Slideshare”を用いた手法が紹介されています。これは役に立つと思います。最近実際に体験してびっくりしたのは”GoToMeeting”というサービスです。数人でのテレカンファレンスを支援するサービスですごくよくワークします。アメリカと日本でもほとんど違和感はありません。”ミーティング”のホストの操作によりある人のPCのデスクトップをshareしてPowerPointのプレゼンテーションも臨場感たっぷりに視聴できます。全員がサービスに優良で加入する必要はなく誰か一人が入っていればその人の招待という形でミーティングに参加できます。これは一回経験すると感動します。
“Remember The Milk“を以前は利用していたのですがここ一年くらい使うのをやめていました。”Pro”アカウントの$25をケチったのですがこの本を読んだのがきかっけで$25払って使い始めました。結局一番使いやすいような気がします。

情報の呼吸法 (アイデアインク)も読んでみました。
これはTwitterの解説本やハック本ではありません。
本の中身も表紙と同じ色で手にすると一瞬ギョッとしますが気軽に読むことができて読み終わるとtwitterも今までとは違う活用をしてみようと思うようになります。それで何かヒントがつかめれば940円は安い！，ということになります。

論文です。
Endothelial Cell HIF-1α and HIF-2α Differentially Regulate Metastatic Success.

Cancer Cell. 2012 Jan 17;21(1):52-65.

ちょっと話がうますぎるなと思いましたが十分問題提起のきっかけになる論文だと思います。

関連するエントリー:

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1. 大学教員（研究者）になる＝応募者の中で絶対に1番になることであり、絶望的なぐらい困難で覚悟の要る挑戦
2. 大学教員公募を勝ち抜くのは大変だし、ノウハウも要る
3. 就活競争激化によって競争原理が働き、近い将来日本のアカデミアは優秀な研究者だけが残るはず
4. （3.への反論）むしろ過当競争激化によって優秀な人材のアカデミア敬遠が進み、明るい未来は期待できない
5. （1.の補足）大学教員公募には様々な表面には出て来ない選考基準がある上に、「大学教員になるためには大学教員であるという経験が必要」という実務経験重視主義があるため、一番最初に大学教員になる際のハードルが最も高い

一般的なポスドク問題とこのような状況はすこし原因も対処も異なるのでは無いかという気もしますが当事者にとっては厳しさは同じなのでしょう。
京大でもいわゆるテニュアトラックの教員募集には驚くほどの応募があるのだそうです。そう思うと皆さんすごく賢そうですね確かに。

こういった議論を目にするといつも思うのは所変われば事情も大きく変わるのだなということです。
医学部の臨床系の講座では基本的にはこのような問題は生じません。
たとえば卒後4・5年目で博士号はおろか当該科の専門医資格も無くとも「助教」になることが簡単にできます。
そもそも博士号でさえ週に数日”研究”することで取得できる場合もあるようです。
「助教」は「助教」ですから研究費の申請も可能であり，ある程度の金額の研究補助を受けることができれば自分の身の丈にあった研究生活を続けることは十分可能です。学術振興会の研究費の若手区分であればpublicationなど無くとも採択される可能性は十分あり消耗品の費用を賄うことができれば総合大学であれば必要な測定機器は学内のどこかにあるはずなので頭を下げれば使わせてもらえることがほとんどでしょう。
ぼくらの所属していた講座では大学院を終わったくらいでないと当時の「助手」-文部教官でしたーには採用してもらえませんでしたが，大学によりそのような制約が無いのは確実です。専門医資格も無く「助教」になるのですからそういった制約は現在でも無いのだと思います。
現在でもぼくの職場では「助教」のポストには公募が行われることがあり選考委員会が開かれますが競争率が100倍などということはありません。多くの場合准教授の選考でも競争率は2倍です。

ぼくの場合，大学院の終わりくらいから他人のアイデアで実験をしたことはほとんどありません。例外はGLS研に滞在した期間の一部の研究だけです。
当然研究費は自分で取るしかありません。麻酔科の助手に奇特な誰かさんが大きな予算をつけてくれるわけではありません。日本学術振興会の研究費を取って研究を続けるしかありません。どこかのエライ先生方が審査をしてくれるそうですが自分の感覚では種目を限れば結構当たります。年に1千万程度の資金をコンスタントに集めることができれば3−4人の大学院生と研究を続ける事は十分可能です。もちろんそんな小さなお金ではポスドクなどを雇うことはできません。というわけで今まで10人の大学院生に学位を取得してもらいました。
研究で一番大切なのは質のよい「大脳皮質」であり，たぶんぼくの頭がすばらしければこのような環境でもすばらしい論文を出し続けることは可能なのでしょうが，なかなかそううまくはいきません。
それでもぶらぶらと道草を喰いながら歩いていれば500回くらいの引用回数を記録する論文を出すことは可能です。
当該研究分野の研究者なら当然全員その論文を読んでいるに違いないという論文をぼくはごく控えめに少なく見積もって4編は出したと思っています。
それくらいで満足する以外に術はありません。

ぼくにとっては今までの研究人生はこれでなかなか楽しいものでした。

全員がNature, Cell, Scienceに論文を出すことはできないし出す必要もないのです。

というわけでどこでもいいので臨床講座の助教になってみるのはどうでしょうか？
なんていうとバカにするなとかいわれそうですけど世の中の制度に不備がある状況でしかしあくまで現行制度で研究生活を継続するためには戦術を考える必要はあると思います。まず自分の研究室をはじめる，それが先決です。

御大がこんなtweetをしておられました。
御大レベルでもとおもいびっくりしました。ぼくなどもちろん誰もカレンダーなど持って来てくれません。
それでやはり御大です。tweetすればちゃんと届けてくれる人はいるようです(参照）。

関連するエントリー:

• ガンとハイポキシア研究会は1/29・1/30
• ”でも私を信じてくれたなら　すべてが本物になる”
• 今年最高と言い切ってしまいます
• 朝から，結構むかつきました
• 実物はまじでカワイイらしいよ

思いついて｢家政婦のミタ｣の動画を探して観ました。ついに最終回もクリアです。ネットってすごいですね。第一回から最終回までありました。
Simplyに家族を大事にしないといけないと思わされました。テレビ番組なのですからあれで十分満足です。
“うらら”役の相武紗季が妙にフけているなと思ったらもう26歳なんですね。今後どんな展開をしていくのでしょうか。そっちが心配になりました。

業務命令以外は話しかけないで下さい。／どうしてもと言うのならお暇を頂きます。

これらのフレーズはどんどんと使っていこうと思いました。

New York Timesを読んでいたらEric Lander氏が取り上げられていました (Profiles In Science | Eric Lander Power in Numbers)。

Collins氏とVenter氏の間に隠れていますがHuman Genome Project (当時のクリントン大統領から”We are here to celebrate the completion of the first survey of the entire human genome. Without a doubt, this is the most important, most wondrous map ever produced by humankind”と評されたprojectです)の立役者の一人だと思います(参照)。

そのLander氏の生い立ちから説き起こしたなかなか興味深い評伝だと思います。Landerって生まれながらの天才というか秀才だったのですね。

Even before the Human Genome Project ended, Dr. Lander was thinking of how to keep what he saw as a wonderful collaboration among scientists going. There were, by his count, about 65 collaborations among young scientists in Cambridge and Boston, all outside the usual channels.
“Something magical had happened,” Dr. Lander said. “People were coming together and taking on really bold problems.”
It may have had something to do with Dr. Lander’s personality. Gus Cervini, an administrator at Brigham and Women’s Hospital in Boston who worked for him for four years, used to call him “the sun.”
“He has this amazing influence or power on people,” Mr. Cervini said. “He had this ability to get people to really think big.
“When the sun shines on you, you feel like you can do anything.”

というように手放しでほめまくられています。”太陽”ってすごい表現ですよね。

この休みに
｢この胸に深々と突き刺さる矢を抜け｣を読みました。読むとわかりますが普通の小説とはだいぶ趣が異なります。｢救い｣がない小説でもあります。何で読んじゃったのかと思いますが読み始めたら一気に４時間くらいで読み切ってしまいました。

この小説で引用されていた累犯障害者も読みました。これはまたまた救いのない話です。
不可能性の時代 (岩波新書)も再読したのですが年末年始は結構暗い気持ちになりました。

家で黙っていたら家内になんで何もしゃべらないのかと云われました。いつもしゃべらないのですが文句は云うのです。それも云わないので気味悪がられたのです。

“Science”の”Areas to Watch”というエッセイで2012年への展望が紹介されています。

• The Higgs boson
• Faster-than-light neutrinos
• Stem-cell metabolism
• Treating intellectual disability
• Curiosity to Mars

の5項目です。
Stem-cell metabolismでは

The way stem cells use energy and intermediate metabolites seems to help determine when they differentiate and what kinds of cells they become. In 2012, look for researchers to use large-scale studies of stem cell metabolism to gain new insights into how stem cells regulate themselves in the body—and how scientists might tweak the process in the lab or in patients.

昨年から｢がん｣でも｢幹細胞｣でもなんでもかんでも代謝ですね。関連するエントリー:

• 夏のツイ呑み会
• 「The Power of Introverts」または 生きていました
• ハイポキシア生物学の2010年を振り返って
• 「雲洞庵の土踏んだか」
• ”人格的な欠陥を抱えた人間”にも一見無駄だと思える行為をする権利がある

昨年同様まず統計から。
pubmedを（HIF[TIAB] and 2011[DP]）で検索すると1291件と出ました。昨年が1136件でしたのでほぼ同じ勢いです。毎日3つ以上HIF関連の論文が出版されているのです。

また(hypoxia[TIAB] and 2011[DP])だと4652件。昨年が4167件でしたのでこちらはたぶん有意に増加ですね。

ちなみに(iPS[TIAB] and 2011[DP])は 598件ですし，(anesthesia[TIAB] or anesthesiology [TIAB]) and 2011[DP] は4679件です。

酸素がさまざまな生命現象に関わっているということがあるので酸素分圧感知機構-HIFの経路も様々な生命現象に関わっています。すでに2000年にはGLSによるこんな総説が出ているほどです。
そして今年はとうとうNEJMに
Oxygen Sensing, Homeostasis, and Disease

N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):537-47.

が掲載されました。快挙ですね。

昨年

来年はHIFの活性化機構を原理として利用する方法でない細胞内酸素分圧のimagingが可能になってくると思います。今年発表されたいくつかのprobeを使ったよい研究が出て来るのが楽しみです。

と書きました。

理想のプローブは今年も現れませんでしたが
Hypoxia-sensitive fluorescent probes for in vivo real-time fluorescence imaging of acute ischemia.

J Am Chem Soc. 2010 Nov 17;132(45):15846-8

で記述されているローブには興味を引かれました。
研究会でも直接お話しを伺うことができました。
腎臓は酸素消費量が多くHRE依存的な遺伝子発現が通常酸素分圧下で生きているマウスでも観察されます。このような領域を低酸素領域と呼ぶかどうかは別としてこの程度のHIFの活性化をある程度の線形性をもって表現できる低酸素プローブが開発されてリアルイメージングに応用できるとよいと思います。
ぼくのほしいプローブはこんなプローブです。よろしくお願いします。できたらはじめに使わせてください。

その他の低酸素プローブにはあまり興味をもてませんでした。

Natureに植物の低酸素応答に関する論文が二つback-to-backで出ていました。
Oxygen sensing in plants is mediated by an N-end rule pathway for protein destabilization

Nature. 2011 Oct 23;479(7373):419-22. doi: 10.1038/nature10536.

と
Homeostatic response to hypoxia is regulated by the N-end rule pathway in plants.

Nature. 2011 Oct 23;479(7373):415-8. doi: 10.1038/nature10534.

たぶんぼくは完全に理解はできないと思いましたがネタとしては知っておくのがよいと思ったので読んでみました。

TRPA1 underlies a sensing mechanism for O2.

Nat Chem Biol. 2011 Aug 28;7(10):701-11. doi: 10.1038/nchembio.640.

もよい論文です。TRP channelがサブタイプ特異的に環境の酸素分圧の上がり下がりをセンスしていてるということを示した論文です。この論文も著者の高橋さんにぼくらの勉強会でセミナーをしていただきいろんな話を聞けました。来年度やりたい人がいれば挑戦していただきたいとぼくは思っています。
今年も医科研の坂本先生のMint3ネタで論文が出ています。
Deletion of the Mint3/APBA3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to lipopolysaccaride-induced septic shock.

J Biol Chem. 2011 Sep 16;286(37):32542-51.

Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1.

Cell. 2011 May 27;145(5):732-44.

MCM proteins are negative regulators of hypoxia-inducible factor 1.

Mol Cell. 2011 Jun 10;42(5):700-12.

Hypoxia. Cross talk between oxygen sensing and the cell cycle machinery.

Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Sep;301(3):C550-2.

これらもよかったです。
GLS件はやはり一歩進んでいる感じがします。
以前といってもぼくが大学生の頃NHKのFM放送に作家の五木寛之が出演していて自分の立ち位置をトラック競技になぞらえて話していたことがあり今でも記憶に残っています。つまり自分は他のランナーの集団から少し先を走っているのであるがその少しはそのように見えるだけであって実はトラック一周先行した上での少し先なのだと。生命科学の世界でもそのような研究室ってありますよね。
そうそう
Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1.

Cell. 2011 Sep 2;146(5):772-84.

これも印象的でした。先行論文があったのですがこっちはCellということで勢いの違いはあるのだと思います。

A HIF-1 target, ATIA, protects cells from apoptosis by modulating the mitochondrial thioredoxin,TRX2.

Mol Cell. 2011 Jun 10;42(5):597-609.

thioredoxin関連はいつも注目しています。

また腎臓のEPO産生細胞についての京大の柳田さん-御大ではありません。念のため。でも御大みたいなものかも-の研究室の
Dysfunction of fibroblasts of extrarenal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice.

J Clin Invest. 2011 Oct 3;121(10):3981-90. doi: 10.1172/JCI57301

と
東北大学の山本先生のお部屋の鈴木さん方の
Isolation and characterization of renal erythropoietin-producing cells from genetically produced anemia mice.

PLoS One. 2011;6(10):e25839.

はすごいと思いました。

論文を読むとPapersで整理して☆をつけます。
最高が☆☆☆☆☆なわけですが，今日整理していて

Hypoxia increases transepithelial electrical conductance and reduces occludin at the plasmamembrane in alveolar epithelial cells via PKC-ζ and PP2A pathway.

Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Apr;300(4):L569-78.

にも☆☆☆☆☆がつていました。
これ麻酔科医にとってはとても興味深い論文です。

低酸素関連で
Hypoxia and inflammation.

N Engl J Med. 2011 Feb 17;364(7):656-65.

Oxygen Sensing, Homeostasis, and Disease

N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):537-47.

の二篇NEJMに出たのには感動しました。
この世界Nature, Cellといっても十分でなくNEJMに総説として取り上げられてやっと一人前という世界ですから。

最後にぼくの研究室の論文を紹介してお終いにしたいと思います。
Hydrogen Sulfide Inhibits Hypoxia- But Not Anoxia-Induced Hypoxia-Inducible Factor 1 Activation in a von Hippel-Lindau- and Mitochondria-Dependent Manner

Antioxid Redox Signal. 2012 Feb 1;16(3):203-16. Epub 2011 Oct 17.

院生の甲斐さんの論文です。
これは結構引用される論文になると思います。

気がついた論文を列挙してみました。

今年☆☆☆☆☆をつけた論文が20篇ほどありました。☆☆☆☆で 10篇くらいです。ですので紹介したのはほんの一部です。

というわけで今年もこのブログ愛読ありがとうございました。
今の職場を辞めるまで続けると思います。

それでは皆さんよいお年をお迎えくださいませ。関連するエントリー:

• ハイポキシア生物学の2010年を振り返って
• 植物の低酸素応答の分子機構
• カンテツ
• ほんと困ったものです
• 寒い!

映画館は「るろうに剣心」が大入り。アニメが好きそうとは思えない普通の女子で満員でした。ーちなみにぼくと家内は別の映画を観ましたー。
映画の最中に下痢になり10分ほど退場。何だったんだろう。グリューワインの呪いかもしれません。

上の階の映画館では「サルトルとボーヴォワール　哲学と愛」をやっていたようです。
その影響でもないのですが，帰りに立ち読みしたのが

「普通のダンナがなぜ見つからない?」です。

オーネットという結婚相談所の重役さんが書いた本です。その意味では，
「婚活したらすごかった」とはだいぶ趣が異なります。

「普通のダンナ」ってなかなかいないのだそうです。存在率0/8%。
〈会話普通50％×身長普通50％×清潔感普通50％×ファッションセンス普通50％×学歴普通50％×年収50％≒0.8％〉
オーネットってすごいですね。入会に10万9800円かかりますし、月々1万4280円も掛かるのだそうです。

ぼくも今年でもう22年以上結婚が続いています。家内は「ぼくを拾ってやった」と今でも言い続けています。

これまた土曜日の朝に，仕事をしていて淀井淳司先生が現在の所属をどうされているか調べるためにpubmed検索していたら日本血液学会の英文雑誌に

The discovery of ATL: an odyssey in restrospect.

Int J Hematol. 2011 Nov;94(5):423-8.

というエッセイが出ていることを発見しました。
早速読みました。
淀井さんが高月先生らと後にATLと呼ばれることになるT-cell lymphocytic leukemiaの二症例をNew England J Medに発表したのが1974年です。
吉田光昭先生らがウイルスを単離したのが1982年でIL-2 receptorのalpha chain (Tac抗原)のcDNAが単離されたのが1984年です。
内山卓先生はすでにお亡くなりになっていますが，高月清先生をはじめとしてこのエッセイの多くの登場人物に実際に会って話をしたことがあります。淀井さんからよく聞かされた話ばかりで知らないことは何も書いていないのですが文章となって並ぶと感慨深いものがあります。
初めて読む人には登場人物が多くてすこしと思います。なんでこの人とこの人が関係あるのとかも思うかもしれません。でも関係があるのですね。

淀井さんは結局このATL研究からADF(ATL-derived factor)を経てThioredoxinと来てTXNIPにたどり着かれました。留学中にやっていたCD23とかGIF研究も結局TRX研究に収斂していくのですからすごいとしかいいようがありません。
この物語の最後の15年くらいついてはぼくも生き証人です。
ぼくが淀井研に参加した時の話題の一つにNF-kBのレドックス制御という問題がありました。結局この問題の延長線上にぼくの学位論文も存在して院を終わってからしばらくはこのラインの仕事をしていました。ぼくは，ここから派生して低酸素の研究に移行しました。この間の事は
「麻酔」という雑誌の特集号に「周術期医学としてのハイポキシア生物学の探究」としてまとめてみました。

淀井さんのエッセイの最後は

I hope this essay will give encouragement to young generations to not simply follow contemporary paradigms or dogmas, but challenge them with one’s own wild ideas.

こう締めくくられています。淀井さんがいつも話していたことです。ATLの臨床からTXNIPまでつながる研究は確かにまったくもって淀井さんのオリジナルな研究のラインだと思います。その意味で天才です。（今日はすこしほめすぎました）

最後に久々に今日のtweetです。

ぼくは実験を始めて数年は全然データが出ませんでしたが，そのうちにすごく実験がうまくなりました。ネガティブデータはでるが実験を失敗するということが無くなったのです。たまに失敗すると誰かが邪魔しているんじゃないかとか思ったりしました。実験なんて右のモノを左に移しているだけですから極めたらほんと極まるわけです。何事も精進です。
< 追記>
すごい先生方はここに「祈る」というステップが加わります。
「—夢みて行い，考えて祈る—」です。関連するエントリー:

• 業務命令以外は話しかけないで下さい。／どうしてもと言うのならお暇を頂きます。
• 「文化的な雪かき」または「雑巾がけ」
• 曲学阿世の徒/マジなヘンテコ
• 生化学データにとって美とはなにか
• Challenging to use our love and knowledge of science to spark a sense of wonder and excitement in a new generation

少し前の”Science”に研究結果の再現性についての特集がありました。ここでもすこし紹介しました。

少なくとも自分の研究室でのデータの再現性こそ実験研究者が死守するべきものだと思います。
しかし実験結果が再現できないということはしばしば起こります。素粒子が研究対象であるような場合には対象に内在する問題があるのかもしれませんが，生物学では一般にそのようなことが原因という訳ではありません。
高尚な理論的な議論は置いて，量的な問題と質的な問題に分けてぼくの対処法を書いてみます。

量的な問題
1．他の研究室の実験結果と自分たちの実験結果に量的に異なる場合
例えば，ある物質がある遺伝子の発現を25倍は誘導すると他人が報告しているときに自分たちは5倍の誘導しか観察できない場合があったとします。このようなことはよくあります。RT-PCRで検討している場合でもreporterを用いる場合でも世界中で全く同一の実験系を用いているわけではありませんからこのような量的な差は容易に生じます。一般にこのような差を大きな問題として取り上げることはないと思います。
ただiPS cellみたいに効率が問題となる場合やニュートリノの速度のように量自体が問題となっている場合はあると思います。
いくら樹立細胞株でもepigeneticな変化が起きている可能性はあります。HeLa細胞，HEK293細胞と云ってもぼくらの研究室にあるものと隣の研究室のものとはある側面に置いては違いはあるかもしれません。

2. ある実験者のデータが量的にばらつく場合
一方自分で同一の実験系を用いていて例えばある時には25倍，またあるときには5倍となっているとすれば実験条件などを検討して改善を目指します。細胞の培養日数などをチキンとそろえる，温度をしっかりと管理するなどなど自分でしっかり実験をコントロールする必要はあります。こうした工夫の末，ばらつきがある範囲に収まればめでたしめでたしですがそうで無い場合はデータの扱いに悩むことになります。同じ研究室の別の人の”手”を借りることになるかもしれません。

質的な問題
これはすこし厄介です。

1．他の研究室の実験結果と自分たちの実験結果が質的に異なる場合
この場合気にする人は気にするかもしれませんがぼくはあまり気にしません。自分の研究室内で明確にで再現が取れるのであればそれを信じます。他人がやった事などどれくらいの精度で行われたのか解らないから問題にし無い場合がほとんどです。
2. 自分の研究室の過去のデータと現在のデータが質的に異なる場合
これは「1」に比べればよりシリアスな問題です。原因を探ります。PCRのprimerやplasmidに原因が見つかることもあります。細胞の培養方法に違いがありそれが原因のこともあります。とにかくこれは結構しつこく追究します。解決しない場合もありますしあっさり解決がつく場合もあります。
いくら樹立細胞株でもepigeneticな変化が起きている可能性はあります。HeLa細胞，HEK293細胞と云っても数年間のHeLa細胞，HEK293細胞とはおなじ出ない可能性はあります。
3. ある実験者のデータがある実験者で質的にばらつく場合
実験をはじめたばかりの実験者であれば「手」が安定するのを待つことになります。研究の方針を立てるためにまず上級者に実験を代行してもらうときもあります。それでも解決できなければ「筋が悪い」のでその実験はストップということもあります。

いろんな観点から再現性は挑戦を受けます。だから研究っていかがわしいと思う人もいると思います。
でも自分の研究結果が何百回も引用されていく過程を見るのはとても爽快です。

土曜日の夜に皆既月食があり自宅で見物できました。
基本晴れの夜空に雲が漂い月食が重なり幻想的な天体ショーを堪能できました。いくら思い出そうとしても土曜日ほど見事な月食を過去に観たと記憶はありません。
現代の天文学の水準では，この月食が何日の何時から何時まで起こるのかを正確に予想できるわけですが(まさに天地明察です），少なくとも江戸時代にはこのような事は不可能でした。このような暦とか天体の動きを支配するのは「神」でありこれが正確に予想できると言うことは神の意志を代弁者と思われるのも無理は無いと思います。だからこそ暦を支配するということが重要視されていたのだろうと思います。

今日出勤の時に撮った写真です。

古今和歌集に

春の夜の夢の浮橋とだえして峰にわかるる横雲の空

という歌があります。季節は違います-もちろん春にも似たような雲が観察できます-がおなじ光景を定家も見ていたのだと思います。

柴谷篤弘さんをテーマにしたシンポジウムが開かれるようです(参照）。関連するエントリー:

• ”見下してはいないが失望はしている”
• HeLa本
• 疑問氷解または持つべきものはよい共同研究者
• 今週の一押し:2008-#34: “Bad science”
• “過剰と破壊の経済学”を読んで

この論文では結構重要な事を主張しているとぼくらは思っているのですが解らない人には解らないようです。

PLoS ONEですから一旦出版されれば無料で読むことができます。

General anesthetics inhibit erythropoietin induction under hypoxic conditions in the mouse brain

Background: Erythropoietin (EPO), originally identified as a hematopoietic growth factor produced in the kidney and fetal liver, is also endogenously expressed in the central nervous system (CNS). EPO in the CNS, mainly produced in astrocytes, is induced under hypoxic conditions in a hypoxia-inducible factor (HIF)-dependent manner and plays a dominant role in neuroprotection and neurogenesis. We investigated the effect of general anesthetics on EPO expression in the mouse brain and primary cultured astrocytes.

Methodology/Principal findings: BALB/c mice were exposed to 10% oxygen with isoflurane at various concentrations (0.10-1.0%). Expression of EPO mRNA in the brain was studied, and the effects of sevoflurane, halothane, nitrous oxide, pentobarbital, ketamine, and propofol were investigated. In addition, expression of HIF- 2α protein was studied by immunoblotting. Hypoxia-induced EPO mRNA expression in the brain was significantly suppressed by isoflurane in a concentration-dependent manner. A similar effect was confirmed for all other general anesthetics. Hypoxia- inducible expression of HIF-2α protein was also significantly suppressed with isoflurane. In the experiments using primary cultured astrocytes, isoflurane, pentobarbital, and ketamine suppressed hypoxia-inducible expression of HIF-2α protein and EPO mRNA.

Conclusions/Significance: Taken together, our results indicate that general anesthetics suppress activation of HIF-2 and inhibit hypoxia-induced EPO upregulation in the mouse brain through a direct effect on astrocytes.

このシリーズはこれに続いて最低二報出すつもりです。

少し前に”Antioxidants & Redox Signaling”に甲斐先生の論文が出たのですが紹介していませんでした。

Hydrogen Sulfide inhibits hypoxia- but not Anoxia-induced hypoxia-inducible factor 1 activation in a von Hippel-Lindau- and mitochondria-dependent manner

Antioxidants & Redox Signaling

Abstract

Aims: In addition to nitric oxide and carbon monoxide, hydrogen sulfide (H(2)S) is an endogenously synthesized gaseous molecule that acts as an important signaling molecule in the living body. Transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is known to respond to intracellular reduced oxygen (O(2)) availability, which is regulated by an elaborate balance between O(2) supply and demand. However, the effect of H(2)S on HIF-1 activity under hypoxic conditions is largely unknown in mammalian cells. In this study, we tried to elucidate the effect of H(2)S on hypoxia-induced HIF-1 activation adopting cultured cells and mice.
Results: The H(2)S donors sodium hydrosulfide and sodium sulfide in pharmacological concentrations reversibly reduced cellular O(2) consumption and inhibited hypoxia- but not anoxia-induced HIF-1α protein accumulation and expression of genes downstream of HIF-1 in established cell lines. H(2)S did not affect HIF-1 activation induced by the HIF-α hydroxylases inhibitors desferrioxamine or CoCl(2). Experimental evidence adopting von Hippel-Lindau (VHL)- or mitochondria-deficient cells indicated that H(2)S did not affect neosynthesis of HIF-1α protein but destabilized HIF-1α in a VHL- and mitochondria-dependent manner. We also demonstrate that exogenously administered H(2)S inhibited HIF-1-dependent gene expression in mice.

Innovations: For the first time, we show that H(2)S modulates intracellular O(2) homeostasis and regulates activation of HIF-1 and the subsequent gene expression induced by hypoxia by using an in vitro system with established cell lines and an in vivo system in mice. Conclusions: We demonstrate that H(2)S inhibits hypoxia-induced HIF-1 activation in a VHL- and mitochondria-dependent manner.

硫化水素の低酸素応答への影響を調べました。島根医大の竹永先生から供与していただいた細胞が大活躍でした。
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• 論文通りました
• 論文がアクセプトされました
• 論文が通りました
• 論文が出ました
• 正式にaccept

会の運営の実力を出していたただいた学習院大学大学の中村研究室、東京工業大学の近藤研究室の学生さん方ありがとうございました。
次回の研究会は2012年の晩秋に横浜市で開催の予定です。次回で10年です。特別の趣向を用意したいと思っています。

というわけで今回の研究会の雑感は明日以降に。

あの時間に焼き豚二枚をペロリと食べる”若い”人たちに脱帽

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