Differential activation and antagonistic function of HIF-α isoforms in macrophages are essential for NO homeostasis

Genes & Dev. 2010. 24: 491-501

が出ていました。Keystoneで武田さんがポスターで発表していました。これはスゴク面白いと思います。

あのdeCODE社ってこけてしまったのでしょうか。アイスランドもこけたしなー。
Newsweekの記事を読んでびっくり。(The World’s Most Successful Failure)

毎日新聞に妙な記事が掲載されていました。この二人の記者は何か病院に恨みでも持っているのでしょうか？　爆弾騒ぎ、インシュリン事件すべてそこで働いている医者のせいだといっているともうのですがこんなことはあるはずはないと思います。変なの。

カラー図解 アメリカ版 大学生物学の教科書 第1巻 細胞生物学 (ブル-バックス)を書店で立ち読みしました。買おうかと思ったのですが英語版を買う方がいいと思い直し家で調べると英語版は高い、ぼくに直接必要のない内容が含まれていると思いamazonで注文としました。まだ届いていません。
イラストも綺麗でヨイと思いました。分子生物学も細胞生物学も10年前とかなり様相が変わっています。時間があれば臨床医のみなさんも読んでみたらどうでしょうか。幸い新書サイズなので持ち運びに便利です。

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先日のKeystoneでもChuvash polycythemiaが何度も取り上げられていたのですが今日二つ論文を見つけました。

Increased size of solid organs in patients with Chuvash polycythemia and in mice with altered expression of HIF-1alpha and HIF-2alpha

J Mol Med. 2010 Feb 8.

ちょっと本当ですかというか、一種のネタのような話ですね。

もう一つはJCIからです。

The von Hippel–Lindau Chuvash mutation promotes pulmonary hypertension and fibrosis in mice

J Clin Invest. doi:10.1172/JCI36362.

SimonのlabからでKeystoneで話していましたね。

Chuvash polycythemiaってVHLのmutationで起こるのですがその当時は今になってこんなに盛り上がるとは思っていませんでした。

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Obesity (2010) doi:10.1038/oby.2009.509

BMIの平均が 33.7のデブ30人を対象とした報告。
標高530mのミュンヘンから 2650mの高地にデブを運び２週間から40日程度滞在させると体重が減るというもの。
特に運動を奨励するのでもなく普通に生活しているだけで効果があるようです。

そういえばKeystone（標高2800mm）ではとてつもないカロリーの食事を食べていたにも関わらず帰国して体重を測ってみても全然太っていなかったな。

春ですね

来週の金曜日に院生のT先生の学位のための講演会があるのですが…
好き勝手に時間を使える人もいるというのに…

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前回のKeystone hypoxiaでも取り上げられて現在でもかなり追求されていて未解決なもののひとつにHIF-1/HIF-2問題があります。
低酸素や増殖シグナルによって惹起されるシグナルが HIF-1とHIF-2をdifferentialに制御するその分子機序やその後のイベントの細胞生物学的な意味などはまだまだ解明されたとは言えません。ましてやHIF-3の生物学は大きく遅れています。
まず細胞、組織が異なればHIF-1/HIF-2の意味が異なるだろうと考えられます。1990年代にはHIF-1aとHIF-2a(EPASという名前で呼ばれていていまでも好んでこの呼名を採用する人はいます）ではｍRNAの組織発現パターンがことなりHIF-1aは比較的にユビキタスな発現パターンに比較して、HIF-2aは血管系を中心と比較的な限定的な発現パターンを示すと報告されてきていたのですが現在ではこのような発現の差異をことさら強調することは無くなっているような気がします。
今後ここら編のbrakethroughは腎癌研究からくるのではないかと思っています。

また低酸素応答はHIFを介したモノばかりではありません。肺血管の低酸素誘導性収縮は一時的にはHIFとは無関係ですがこの現象における”酸素分圧センシング”の機序は未だに解決されたとはいえません。ここらへんは今回のmeetingでは完全にスルーでした。

”雑感”はあと一回くらいで終わり通常モードに戻ろうと思います。

今日もこれから手術室です。では。

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今回の大きなポイントは

”代謝”

だったと思います。

最終日のmetabolismのセッションのTak Makのトークで代謝とガンとの接点が意識的に取り上げられましたがここに今回のsymposiumのポイントの一つがありました。

もう一つ印象深かったのは３日目午前の”Cancer”のセッション。前半に Dr.KaelinとDr.Maxwellを含めた３人が腎癌の話をしました。腎癌って他のガンと全く様相のことなる癌だったのだと初めて明確に認識しました。
その後泌尿器科医のN村さんとかなり話し込みさらに納得。ここら辺に関して理解が深まったのは今回の収穫の一つでした。

Keystoneの標高は約2800mです。吸入の酸素分圧は110-120mmHg程度だと思います。この程度に一気に駆け上ると、小走りに走るだけでかなりの息切れを自覚しました。jet lagからなかなか回復しないように感じたのはこの高さ故ではなかったかと思っています。肺胞低酸素は怖いですね。

PNASにTak Makも入ったグループからのDJ-1に関する論文が出ています

DJ-1 protects the nigrostriatal axis from the neurotoxin MPTP by modulation of the AKT pathway

PNAS published online before print January 26, 2010, doi:10.1073/pnas.0914876107

Cellには

The Histone Deacetylase Sirt6 Regulates Glucose Homeostasis via Hif1α

Cell, Volume 140, Issue 2, 280-293, 22 January 2010 

PLoS Oneには
Myc Is Required for Activation of the ATM-Dependent Checkpoints in Response to DNA Damage

PLoS ONE 5(1): e8924.(2010)

Appleのタッチパネルぼくは一日勘違いしていました。
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完全に凍結するUS70を65mphで東に爆走する4WDの中で不安にさいなまれながらK応のT田先生としゃべり続けデンバー空港に到着。
酸素分圧が高いと言うことが高いということの幸せをかみしめながらBurger Kingで朝食を摂りました。-大好きなPanda Expressが隣にあったのですが５時では空いていませんでした-
デンバーの飛行場で同行の徳島のT田さんが、なんとスキャン箱に入れられてしまいました。隠し持っていた葛根湯の分封がきっかけともいわれていますが詳細は謎です。あのまま別室に連行されたらと思うと結構ハラハラしました。葛根湯を米国人に説明するのは至難の業です。
乗り換えのロスアンゼルスはたいしたことはなく成田行の機上の人となりました。ぼくは11時間の内の7時間は寝ていたと思います。
結局行きと帰りで見た映画は”パンドラの匣”と”クヒオ大佐”の二本でした。今回のエントリーのタイトルは”パンドラの匣”のセリフです

今日は５時に起きて自宅を出て手術室で働きました。不思議なくらいjet lagなど感じません。いつも不規則な生活なので誤差範囲ということになってしまっているのでしょうか。それはそれで困ったことです。

Structural analysis to determine the core of hypoxia response network.

PLoS One. 2010 Jan 19;5(1):e8600.

これはわかったようでわからん話ですね。ぼくにとっては。

Optimizing the Delivery of Cancer Drugs That Block Angiogenesis

Sci Transl Med 20 January 2010:
Vol. 2, Issue 15, p. 15ps3

これは最近良くある話。よくまとまっていると思います。

ホテルとカンファレンス会場を結ぶ不気味なトンネルの中の絵

寝て起きるとappleの例のタッチパネルが発表されているのでしょうか。楽しみです。

というわけで

がんばとっるか・やっとるぞ

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朝から降ったりやんだりの天気で寒かったです。

午前中は

Metabolismから

Dr. Schofield: Iron- and 2-Oxoglutarate-Dependent Dioxygenases

とてもためになる話しでした

Dr. Mak: Fatty Acid Oxidation and Survival of Cancer Cells

内容がどんどん飛んで行くのですが最後は妙に納得

Dr. Chandel: Mitochondrial Complex III Regulates Signaling

パス

Dr. Hekimi: Mitochondrial ROS Increases HIF-1alpha Expression and Enhance the Immune Response in Long-Lived Mclk1+/- Mutant Mice

そうなのかな

Dr. Cantley: Control of Glycolysis in Cancer Cells

総説的な話し

Dr. del Peso: Hypoxia Promotes Glycogen Accumulation through Hypoxia Inducible Factor (HIF)-Mediated Induction of Glycogen Synthase 1

細胞の話しとしてはわかるが、あそこまで言われるとな〜

夕方からは
Stress Responses to Hypoxia

Dr. Keitzmann: Signalling Cross-Talk between Hypoxia and Insulin

かなりいい話　検証してみます

Dr. Huang: HIF-1alpha, Genetic Alteration, and Tumor Progression

データがクリア過ぎるほどクリア　ホントならすごすぎる話しでは

Dr. Giaccia: Stress Responses Induced by Hypoxia that Modulate Tumor Progression

Dr. Eckle: Adenosine-Dependant Stabilization of Period 2 Promotes Metabolic Adaptation of the Myocardium to Limited Oxygen Availability

麻酔科の人ですよコロラドの　驚くと言えば驚くような話しです

Dr. Heiserich: PHD3 Activity Regulates Hypoxia-Induced Actin Cytoskeleton Rearrangement and Cell Migration

これもタイトル通りならすごい

最後はダンスパーティーでお開き

帰国したら色々書いてみます　　発表の要約は詳しすぎると会の principleに反することになるのであんなもので終わってしまいました

あと３時間半でkeystoneを出ます
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朝起きるとサラサラの新雪が５センチほど積もって見かけ上白銀の世界となっていました。

午前は日差しが戻りましたが午後からは曇

symposiumは午前は
Stem Cells and Hypoxia

演者でこのタイトル通りの話しを貫いたのは我らが日本代表の須田先生だけでした。

Simon氏もPoellinger氏も stem cell関係はとっとと切り上げ自分たちの世界に突入していました。

Dr.Simon: Hypoxia and Stem Cells

肺がんの未発表データがおもしろい

Dr.Suda, Hematopoietic Stem Cell in Hypoxic Niche
セッションのテーマのど真ん中の話し
Dr.Poellinger: Hypoxia Signaling of Notch

これも未発表データがちょっと興味を引きました　よく考えると意味が今ひとつ不明ですが

Dr.Maltepe : Mitochondria and Stem Cell Fate in the Placenta

Dr.Acker: A Hypoxic Niche Regulates Glioma Stem Cells

Dr.Schipani; Dual Action of Von Hippel Lindau Protein (pVHL) in Limb Bud Mesenchyme

午後しんどくなり二時間ほど昼寝をしました。というわけで午後は午後は二つしか聞いていません。
Dr.Koivunen: Hearts of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl 4-Hydroxylase-2 Hypomorphic Mice Show Protection Against Ischemia-Reperfusion Injury

Dr. Miller: Hydrogen Sulfide Protects against Hypoxia in C. elegans

夕方のセッションはInflammation

Dr.Görlach: ROS and HIF Crosstalk

NOXの話しが中心

Dr. Colgan: The Interplay of Hypoxia and Mucosal Inflammation
Inflammation hypoxia

Inflammation hypoxiaの概念の説明

Dr. Taylor: Loss of Prolyl Hydroxylase-1 (PHD-1) is Protective in a Murine Model of Inflammatory Bowel Disease

PHDの NF-kBの制御

Dr. Bergers: Induces Influx of Intratumoral Bone Marrow Derived Cells to Drive Neovascularization

Dr. Cramer: Dual Role of HIF-1alpha in the Pathogenesis of Inflammation-Associated Cancer

夕食時の雑談でじぶんはただの分子生物学者に過ぎなかったということがよく解りました。

あと一日です。最後の観戦記は明日にはアップできません。

明後日は朝３時にKeystoneを立ちデンバーに向かいます。

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晴れです。

朝ごはんを会場で取っているとGLS氏が寄ってきました。前回は organizerだったので忙しそうでしたが今回は結構余裕な感じです。

朝のセッション

Cancerです。
初めの三つは腎癌
腎癌というのは特別な癌だということが実感できました。

Dr. Kaelin: Dioxygenases as Therapeutic Targets in Cancer

Dr. Maxwell: The HIF/PHD/VHLAxis in Kidney Cancer

この二つはかなり参考になりました。知識の整理もできたし。
Maxwell氏は驚くような結果を発表していましたがここには書きません。論文に出るとかそんなことを本人は言っていました。

Dr. Wright: Ror2 is a Non-Hypoxia HIF Target of VHL Inactivation in Renal Cell Carcinoma

Dr. Melillo: Targeting Hypoxic Cell Signaling for Cancer Therapy

はどこかで聞いたことのあるような話でした。

Dr. Schwab: HIF-1alpha Promotes Primary Tumor Growth, Lung Macrometastasis and Stem Cell Activity in the MMTV-PyMT Model of Luminal Breast Cancer

質疑応答はKaelin氏が保護者のように助けてあげていたのが印象的。

夕方から

Acute Responses to Hypoxia

Dr. Prabhakar: Acute Hypoxic Sensing and Reactive Oxygen Species

Dr. Garcia: ntersections of Stress-Responsive Signal Transduction Pathways

までは完全に followできたのですが以下ついていけませんでした。タイトルはsymposiaのページからどうぞ。

ゴンドラで山頂に行くはずがいけずその代わり、昼食後 N村さんと３時間くらい話したのですがこれが有意義でした。いろんなことが結構整理でき今回の収穫の一つですね。
ポスターは特に示唆的なものが一つありこれには考えさせられました。この話をヒントにうまく展開出来るとぼくらの研究もかなりのところまで行くかも …
いつも思いますがポスターセッションが盛り上がりますね。すごく偉い人がどんどん参加しています。日本の某学会も見習ったらどうかと思います。それでなければ学会などやめてしまえば。
これも意外と評判が良いので続けます。
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午前はBiology of Hypoxia Signalingで始まりました。

Johnson氏は欠席でスタートはHasse氏のPathophysiological Consequences of Chronic HIF Activation。

Carmeliet氏のGenetic Analyses of Prolyl Hydroxylases in Miceは面白かったです。動画を使いすぎの感もありましたけど。

次のRatcliffes氏はProtein Hydroxylation and the Signaling of Hypoxiaという題でHIF hydroxylaseの比較を系統的に行なっていました。FIH-1にもかなり時間をかけてました。

次のアルゼンチンからきたPerez-Perri氏は線虫のゲノム絡みの話なのですがかなり新鮮で興味が引かれました。
Oxygen-Regulated Degradation of Yeast SREBP by a Candidate Prolyl Hydroxylaseでお終いでした。これは今まで本気で考えたことがなかった話題でした。

お昼ごはんは近くのデリでバッファーローバーガー。

結局完食です。

お昼休みを挟んで午後はWorkshop 1: Graduate Students/PostDoc Symposium。

Linke氏のThe LL-Motif in HIF-alpha Contributes to FIH-1 Binding
が面白かったです。

このワークショップ８人の男女比が1:1でした。未来のhypoxistの世界は女性上位になるかも。
その後Pulmonary Responses to Hypoxiaのセッションでした。

人選とテーマが偏っていたのではないでしょうか。期待してたほどではありませんでしたが、肺高血圧におけるWnt-PPARgammaの関与の報告などは新鮮でした。
HIF-1, HIF-2というより HIF-1a, HIF-2aの使い分けは相変わらずよく取り上げられるテーマです。 今回は VHL関連は少ないような気がします。HIF hydroxylaseは両方共よく取り上げられます。

あっちは３つあるのですがこっちは一つなので FIH-1と皆が発言する度にすこし嬉しくなります。
夕方のセッションのあと研究室のD条先生の研究結果をGLSに見てもらいました。ずいぶん上がっていましたがなんとか結果は伝わったと思います。これはおもしろい話だと思いますので最後までやり遂げてください。

朝今ボストンいる N村さんに再開。懐かしかったです。

夜は、ナッシュビルにいる日本人の方に声をかけてもらいました。

こういう会では人と交流することが重要ですね。

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疲れ果て眠りこける二人　放送で名前が呼ばれたのでたたき起こしました

Keystoneまでのシャトルの予約がめちゃくちゃになっていたのですが一緒の便の日本人研究者と無事乗車。二時間ほど真っ暗な田舎道を爆走すると急に廻りが白くなり道路は明らかに凍結していました。もう二時間遅ければシャトルを出してもらえなかったかも …

無事到着

この余波で冒頭のGLSのkeynote Addressを逃してしまいました。明日から真面目に出ます。関連するエントリー:

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快晴、空港は暑い！！

同行の院生二人

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Deficiency or inhibition of oxygen sensor Phd1 induces hypoxia tolerance by reprogramming basal metabolism : Abstract : Nature Genetics関連するエントリー:

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普通に考えてangiogenesisの方の参加者が多いのではと思いましたが実際はhypoxiaの方の参加者は400人ほどでポスターの数も250を超えていてangiogenesisの参加者と演題数を超えていました。日本からの参加者も低酸素の方が多かったと思います。angiogenesisで登録している人が低酸素の方の演題を聞いているといった姿を多く見かけました。

hypoxiaの方のトークでは、生理的な問題を論じたものが割合と多く麻酔科医のぼくに取っては知識の整理にとても役立ちました。血管緊張と酸素分圧の関係、エネルギー代謝の問題などが論じられ、麻酔科医はASAに出るのならこちらに出た方が為になります。HPVにおける酸素分圧センシングについてDr. ArcherとDr. Schumackerが真っ向から異なる機序を唱えて対立いました。このような基本的な事さえまだ完全に決着が就いていないのだから驚きます。

最終日には少し考えさせられることが起こりました。
FibroGenというベンチャー企業があり、低酸素応答経路を薬剤的に修飾する事で治療につなげるという考えで様々な薬剤の開発を行っています。
FG-2216というコードネームの薬剤は腎性貧血保存期の患者でEPOの産生を増加させるという薬効をもつと考えられ米国では第二相まで進んでいます。しかし現在は以下の報道の通りになっているようです。

アステラス製薬、貧血治療剤｢FG-2216｣の臨床試験における副作用報告について

その会社の人が、FG-2216を遥かにしのぐ夢のような薬剤の話をしました。詳しくはかけませんが確かにすごい。質問、コメントの時間に或る大物が発言しようとして結局発言はしませんでしたー実際立ち上がり手を挙げていましたー。その後別の研究者がFibroGenの薬剤を使った研究を紹介したりしたということがあり最後にMerckの人がこれまた肝心な事を少し隠した発表を行った後で、さっきの大物ーHarvardのDr. Kaelinーが火を噴きました。薬剤の構造式も明らかにしないような研究発表をするのはこの種の学会では意味がないし、まともな雑誌ーかれはNature Publishing Groupの雑誌と名指ししていましたーはそのような研究成果は掲載しないとかなり強い調子で演者を攻撃しましたのです。少しびっくりしたと同時に、確かにあの発表を聞いても何とも考えようがないなと思いました。

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今回同僚に迷惑をかけて出席しても良かったことは、この分野の研究の趨勢を自分で体得できたということにつきます。他人の話を聞いて何かを考えつくことは頭が固いのであまりないのですが、やはりメインストリームに外れた主張は受けいられない場合が多くその意味ではこういった感覚を定期的に更新していくことは必要だと思います。
しかし、このシンポジウムにこの分野の研究者が”すべて”集まっている訳ではありません。個人的に注目している研究室でもポスドクは参加しているが本尊はいないといったケースはいくつもありました。
また1990年代の後半、まだHIF-a hydroxylasesの遺伝子単離以前の時代に、問題となっていた諸事、例えばHIF-aの核移行機序の解明などはすくなくともぼくの頭のなかでも未解決な問題です。今回京都薬大のO先生のpaperを見てこういった諸事の解決に誰かが取り組む意義は大きいと思いました。
HIFは単に細胞がある閾値以下の酸素濃度にさらせれるから活性化するのではなく、細胞の酸素の需給バランスの逸脱があればそれが十分条件となって活性化するのだというこことが今回の学会の結果自分で思ったことです。その意味ではHIF-aの発現をもってその細胞が低酸素であるといった単純な解釈は本質を見誤る可能性が大きいと思います。
ここいら辺の議論がうまくできるのは今回のguest speakerでは東北のY本先生くらいだと思うのですが、時間の問題で最後のまとめが省かれたのにはがっかりしました。

朝、一人ゆっくり朝食を食べていたらー6:50から食べていたのですがーおじさんに捕まってしまいました。

まあぼくでもいろんな局面で緊張する訳で、S先生らのe-mailを開く時とか、今回見たいに二人でface-to-faceで話す時など緊張します。論文の進捗を聞かれるのではないかと思ったりするとすごく緊張するわけですが、そこを過ぎたら世間話になります。もっと研究にfocusしろともいつもいわれるのですが、こればっかしはぼくの人生観の問題ないのでどうしようもできませんし言われても特に苦になりません。どこかで大きなconversionがあれば別でしょうけど。関連するエントリー:

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朝のセッション

Development and differentiation
まずJohnson氏
話がストーリー性を持って面白い。あのように話せるようになるのが理想です。FIH-1のknockoutの話もありぼくとしては満足。
以下各論ー各臓器システム別の話ーがつづき、Poellinger氏はFIH-1とNotchの話。自分でもfollowしてきた話なので特に驚くことはありませんでした。
最後は、Simon氏。Hypoxia and Stem celllsという大きなタイトル。内容は、HIF-2の話が中心です。要するにHIF-2aは”oncogene”なのだといういことをいっているとぼくは解釈しました。それならそれである種の転換ということになります。
午後になり、Animal modelsのセッション。
７人の演者が実験動物をつかった結果を披露。ぼくにはできないことなので感心する。心臓にsiRNAを使って遺伝子をknockdownする結果にはすこし驚きました。

Metabolismのセッション
最近のトピックスの一つMyc-HIFの話をJHUのDang氏がしました。
その後short talk二つを挟んでmTOR, AMPKの話。実はぼくには話の趣旨がよく理解できませんでした。

この日はこれでおしまい。

Boathouse Restaurants – Vancouver BC Canadaに行きました。

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今日、本州の北東部の大学のY先生が到着されていきなりこのブログを読んでいると言われすこし穴があったら入りたいと思いました。先生こっそり読んでくださいという感じもしましたが、期待に応えてもっといっちゃおうという密かな決意もいだきました。

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Keystone Symposia Conference | Molecular, Cellular, Physiological, and Pathogenic Responses to Hypoxia – Program二日目
#Oxygen and Cells
Ratclliffe氏のトークでFIH-1の解析がかなり進みつつあることを再認識。はじめた者の責任を放棄しているぼくは恥ずかしいような気もしました。
Schumacker氏はまずhypoxic pulmonary vasoconstriction(HPV)の話から初めました。ミトコンドリア-ROS-HIF活性化の話もかなり慎重に進めていままでで一番ぼくにとって説得力がありました。
こんな細かいことはどうでもいいような気もしますが、気になる人は気になるのでしょう。解決すべきことも多くあると思いますが徐々に進んでいくのだと思います。

Gas channelとaquaporinの話にはかなり興味を引かれました。
これは面白かったです。
詳しくは書きませんがぼくにとっては今回の最大の収穫となるのではないかと思います。

ホテルのマスコットか

#Neurophysiological responses to hypoxia
このセッションには興味を持てない人もいたかもしれません。
ぼくにとっても期待していたほどではなかったです。そもそも議論のポイントが理解できませんでした。残念。
午後の始まりのセッションでしたが、人もまばらでした。

#Adddaptive responses to hypoxia
このセッションは、この分野の枢機卿的な演者が登場しこともあり会場は大入りでした。

その後、ポスターセッション。

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Folkman氏は実は、埋め込み型のペースメーカの開発の初期にも関わっていて助けた患者の数ではこっちの方が多いのでは。
とにかくガンを根絶するというより他の糖尿病とか循環器疾患のように治療というか広い意味でmanageできる疾患にするという方向性の確立に大きな貢献をした人だと思います。

な本も出ていてぼくは以前に読みました。
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