昨年出版され米国でロングセラーとなっているThe Immortal Life of Henrietta Lacksの日本語訳が出版されるようです。以前紹介しました (参照1参照2
Amazon.comのkindle eBookもいまだにかなり売れているようです-$9.83です-。確かに読み応えのあるnon-fiction作品です。実験でHeLa細胞を使っているような人であればかなり面白いと感じると思います。邦訳がどの程度のできなのかは読んでいないので解りませんが最近は悪い翻訳本は随分と減ってきました。
あるとすれば大きな教科書を何人もの医者が訳しているというような場合に限られてきているのではないでしょうか(具体的に名指しをするのは差し控えますが,ぼくらの領域にも何冊かあります)。

不死細胞ヒーラ  ヘンリエッタ・ラックスの永遠なる人生

http://farm3.static.flickr.com/2366/5803784300_b43bfdfdf9_m.jpg

生物学の研究において独創性とはどのように定義されるかというのはすごく昔から議論されてきた問題です。
生命科学まで間口を拡げればiPS cellの研究などは発明だし,創薬などについては独創という概念は比較的に適応しやすいと思いますが基礎的な生物学は生物が生物たる構造や機能の解明が目的である以上,また生物はそこにあり生きている以上,その仕組みを人間が”創造”するということはあり得ないとぼくは考えています。蛋白質や遺伝子のクローニングなどもその最たる例でしょう。対象となった蛋白質,遺伝子は研究者が見つける以前に存在しています。研究者はそれを「発見」しただけです。
発見法に新奇性はあったとしても蛋白質,遺伝子自体を「創造」したわけではありません。
そういう状況の中でまったくのconventionalな手法である性質を持つ蛋白質を同定して解析するという手法は健在です。
MCM Proteins Are Negative Regulators of Hypoxia-Inducible Factor 1

Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 700-712, 10 June 2011

GLS研ではこの手法で過去にいくつもの論文を報告しています。質量分析計を利用するようになりプロセスが高速化しているだけです。
そもそもHIF-1自体も考えられるもっとも正攻法を用いて単離された転写因子です。彼の方法論の根底にこれらを可能にする何かあるのだと思います。二年半彼といてかなり解ったと思ったのですがまだまだです。
同じ号のMolecular Cellに
A HIF-1 Target, ATIA, Protects Cells from Apoptosis by Modulating the Mitochondrial Thioredoxin, TRX2

Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 597-609, 10 June 2011

も掲載されていました。これはなかり興味深い論文です。
TRXとHIFっていろんな経路で深いつながりを持っています。その一端ですですね。
そうそう「細胞を創る」というような研究も最近あります。

平野啓一郎さんの小説「決壊」が文庫本になったようです。
以前に紹介したことがあります(参照)。

決壊〈上〉 (新潮文庫)

決壊〈下〉 (新潮文庫)

上・下合わせて1360円。タダみたいな値段ですね。

月曜日に投稿していた院生のKさんの論文の審査結果が帰ってきました。
初回は6人のreviewerにいろんな事を言われたのですが今回は3人まで減ってコメントもほとんど些末な事項になっていました。でも,一つだけ言っていることがよく理解できないコメントがありここ二日づっと悩んでいました。共著者のH田さんにアドバイスを求めたところナイスな指摘をしていただき疑問氷解です。よく考えたら初めの時のコメントもこのことを主に問題にしていたんですよ,reviewer1は。
というわけで追加実験無しでrevisionを終える決心がつきましたしこれで落とされることもないと確信しました。
久々ですねこんなにスカッーとしたのは。

ホントこうなると他人の論文を暢気に査読している場合ではありません。とっと問題点を挙げて残り一つをかたづけてしまおう。査読は一種の義務とはいえいくらやっても誰もほめてくれませんしね。自分たちの論文にはいろんな意味で人生がかかっているんだよ。

村上春樹の”What I Talk About When I Talk About Running”から

Pain is inevitable. Suffering is optional. Say you’re running and you start to think, Man this hurts, I can’t take it anymore. The hurt part is an unavoidable reality, but whether or not you can stand any more is up to the runner himself. This pretty much sums up the most important aspect of marathon running.

ほんと良いこと言いますよね。文学者の責任とかいって妙な政治的な発言などしなくて良いのに。
ぼく,中学生の時は陸上部でタダひたすら走らされていました。しんどいときに唱える言葉というか歌というか思い出すある情景がありました。研究でも臨床でも”しんどい”時に唱える「マントラ」って誰にでもあるのです。

The Immortal Life of Henrietta Lacks

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遺伝子医療革命―ゲノム科学がわたしたちを変える

は米国National Institutes of Healthの director である Fransis S .Collins氏の”The Lanaguage of Life- DNA and the Revolution in Personalized Medicien”の邦訳である。日本語訳がすばらしいということを指摘しておきます。

目次は以下の通りです。

  • 序章 もう、知らないではすまされない
  • 1章 未来はとっくにはじまっている
  • 2章 遺伝子のエラーがあなたに出るとき
  • 3章 あなたの秘密を知るときがきた?
  • 4章 癌はパーソナルな病気である
  • 5章 人種と遺伝子
  • 6章 感染症と遺伝子
  • 7章 脳と遺伝子
  • 8章 老化と遺伝子
  • 9章 あなたの遺伝子にふさわしい薬をふさわしい量で
  • 10章 一人ひとりが主役の未来へ

邦題よりオリジナルなタイトルの方が本書の特徴をよくあらわしています。
コリンズ氏は確かに本書でDNA and the Revolution in Personalized Medicienということを強調しています。
これは明らかに一般市民を対象にした本です。ゲノム研究の成果の解説というよりそれによりどう医療が変わってきたのか,また変わるべきなのか,について書かれています。各症の最期に簡単なまとめがついていて便利です。特に重要なサイトの htmlもついているので突っ込んで勉強したい一般人にはありがたいと思いますがもちろん英語のページに飛んでいきます。

遺伝子研究の成果から医学のあり方を説いていく形式で進んでいきますが,ぼくが驚き強調したいことはそのことではありません。
63ページに嚢胞性線維症の患者さんの生存期間の中央値のグラフが出ています。
1950年代には1年くらいだった生存期間が,1980年代には18年,そして2007年には37.4年まで延長しています。そしてコリンズ氏らが Science誌にCFTRの遺伝子変異を報告したのは1989年なのです。つまりどのような遺伝子変異であるかが明らかに遙か前から患者の診療・治療に関わる人たちの不断の努力で嚢胞性線維症の患者さんの生存期間は増加し続けていたのです。
これはいくら強調してもしすぎでないことだと思います。

この本の最期に私たちが取るべき行動がまとめられています

  1. 研究
  2. 米国でさえ医療費の5%程度しか医学研究費に使われていないし,NIHのグラントの採択率は20%以下だということだ。もっと増やせとNIHの長官として全く正当な主張です。

  3. 電子カルテ
  4. プライバシーだの何だといわず患者の情報をまとめる「電子カルテ」を整備しろ。これはぼくは賛成です。

  5. 政策決定
  6. 日本で一番遅れている分野。

  7. 教育
  8. 患者教育だけでなく医療関係者の教育も必要。医者であるあなたがこの本を読まなければいけない理由です。

  9. 倫理問題の解決
  10. いわずもがな。ちなみにコリンズ氏はガチのキリスト教徒です。(参照

ちなみに遺伝性の多血症(polycythemia)は大きく分けると4タイプ存在します。

  1. erythropoietin受容体遺伝子(EPOR)の異常 (OMIM 133100)
  2. 何種類かの変異が知られていて truncated formで持続活性化型変異も知られています。

  3. von Hippel Lindau遺伝子(VHL)の異常 (OMIM 263400)
  4. Chuvash polycythemiaですね。
    一種類の変異が知られています。

  5. prolyl hydroxylase, PHD2 (EGLN1)の異常 (OMIM 609820)
  6. 三カ所の変異が知られています。

  7. hypoxia-inducible factor 2a (EPAS1)の異常(OMIM 611783)
  8. これは四ヶ所の変異が知られています。肺高血圧症をともなうこともあります。

の4タイプです。
このうちChuvash polycythemiaは常染色体劣性遺伝の形式ですが他の三つは常染色体優性遺伝の形式を取ります。
ちなみにOMIMはOnline Mendelian Inheritance in Manのことです。データベースになっています。(参照

遺伝子医療革命―ゲノム科学がわたしたちを変える

ところでこれってすごいです。

Materials for multifunctional balloon catheters with capabilities in cardiac electrophysiological mapping and ablation therapy

Nature Materials (2011) doi:10.1038/nmat2971
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高地順応の遺伝学

On 2010/5/14 金曜日, in hypoxia reseacrh, by bodyhacker

今日は職場は大忙しでした。ぼくひとりで3つ麻酔しましたし全部で結局12件処理したことになります。働きすぎだと思います。

 

IMG_6005

 

さて久しぶりに低酸素の話です。

 

酸素分圧がある値を下回ると細胞で低酸素応答が始まります。

細胞の種類、応答の種類により反応性は異なります。

HIF-1の活性化についても酸素分圧が5%を下回る程度からHIF-1aタンパク質の細胞内蓄積が観察されさらに1%程度となれば転写活性化能が完全に活性化され転写因子としてフルに働くようになる。酸素分圧を横軸にとり縦軸にHIF-1の”活性”をとれば、反応曲線を描くことができる。細胞のおかれた環境や細胞そのものの状態によりこの反応曲線は相似ではあるが同一でないカーブを描くことは容易に想像できます。

HIF-1の活性化の制御に関わるタンパク質は多数同定されていてこれら分子の遺伝的な多型が応答にどのような影響を与えているかまた多数ある分子のうちのどの分子のどのような多型がどのようなタイプの応答にどのように関わっているかを知ることは低酸素応答の理解や医療への応用にほとんど必須のことであります。

Scienceに

Genetic Evidence for High-Altitude Adaptation in Tibet

Science DOI: 10.1126/science.1189406

という論文が発表されました。

高地チベット人と中国人、日本人の遺伝子の差をHapMap Projectの研究成果を用いて酸素利用に関わる遺伝子群に焦点を絞ってスクリーニングして10種類程度の遺伝子を選ぶことができたという報告です。ナイスです。うまくできすぎているとも感じますけど。

残った遺伝子は
EPAS1-HIF2aのこと

CYP2EE1

EDNRA-endothelin receptor type A
ANGPTL4-angiopoietin-like4

CAMK2D-calcium/calmodulin-dependent protein kinase II delta

EGLN1-PHD2

HMOX2-HO-2

CYP17A1

PPARA-peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PTEN

このうち

EGLN1PPARAはヘモグロビンの低値と特に強い相関があったそうだ。

それを狙っているのだが見事にHIFの周辺遺伝子で反応性の差の理由が落ちてきています。いやはや。

背景として

An Ethiopian pattern of human adaptation to high-altitude hypoxia

PNAS 2002 99 (26) 17215-17218

Higher offspring survival among Tibetan women with high oxygen saturation genotypes residing at 4,000 m

PNAS 2004 101 (39) 14300-14304

Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans

PNAS 2007 104 (45) 17593-17598

などのDr. Beallの研究室からの論文を挙げておきます。

低酸素応答のパターン.tiff

こんなのがあってこれが今回の論文の解析のきっかけになっているのだと思います。

nitric oxideも深く関わっていると思います。

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