今日もなんとか20時には研究室にたどり着きました。
4kgあると心安らかなのですが2kgない子の麻酔はすごく精神力を消耗しますね。
「がんとハイポキシア研究会」が11/26, 11/27に東京目白の学習院大学で開催されました。
今回で9回目です。
第1回の研究会-京都で行われました-の時代にはhypoxia-inducible factor 1って何？とかいう人が世の中に満ちていたし，HIF-1知っているよというクラスターの構成員でも「HIF=”低酸素”の印」という素人的なイドラに陥っているがたくさんいました。
この9年の間にHIFを知らない人は少なくとも生命科学の分野ではどんどん少なくなり低酸素でないHIFも浸透してきましたーこれをぼくらの研究会の貢献だと言いたいけど言うつもりはありませんけどー。
しかし，この分野基本的な問題でありながら解かれていないものはたくさんあります。そういった所をうまく補っていく研究をぼくはしたいと思っています。
こんな研究会ですが次回で10回目です。節目なので何かそぐう企画を近藤先生が考えてくれると思います。
今回での講演は三人の化学者の方々にお願いしました。
- 花岡 健二郎先生 東京大学大学院薬学系研究科薬品代謝化学教室 動物体内を可視化する近赤外蛍光ケミカルプローブの分子設計および開発
- 中村 浩之先生 学習院大学理学部化学科 がんの低酸素環境応答と分子標的
- 永澤 秀子先生 岐阜薬科大学創薬化学大講座薬化学研究室 がん微小環境モジュレータの創製を目指す創薬研究
考え方とかアプローチが違うのですごく新鮮に思えました。
今回の会で知ってびっくりしたことを列挙してみます。
- 研究室で使う位の量の化合物はベンチトップでヘルメットを被るでもなく合成できるのだということ。また一人で数百の化合物を作ってしまう学生さんがいるということ。
- 東大の薬学の花岡さんは東大の麻酔科の花岡先生の息子さんだということ。
- 学習院大学のグラウンドは朝から晩までホッケーかラクロスがやられていること。
- 実は中村先生がぼくより若いという事。
- 山の手線ではau-iPhoneに○が出て3Gに戻らなくなることがあること。
- 関東の大学はしつけのよい学生さんばかりだと言うこと。
- 関東の大学の院生はしゃべるのがとてもうまいということ。
- 門之園，口丸両氏が学生さんを焚き付けて下克上を狙っていると言うこと。
- 慶応の田久保さんが相変わらずさわやかなのに同じ慶応でも…の人がいること。また…な人に本来さわやか系の東大の武田さんが毒されていると言うこと。
などなどです。
京都からのお上りさんには東京は刺激が多すぎますね。
Nature Chemical Biologyに
TRPA1 underlies a sensing mechanism for O2
というタイトルの論文が発表されました。
京都大学からもプレスリリースがありました。(参照：新たな生体内酸素センサー機構の発見）
pdf fileを高橋先生から送っていただいて一読しました。
興味深い内容ですので紹介します。
ヒトやその他のほ乳類の細胞内の酸素濃度は比較的に狭い範囲に保たれてホメオスターシスが成立しています。肺胞の分圧は110mmHg程度であり心臓、腎臓や脳での酸素分圧は部分的には20mmHg程度となっています。すべての細胞の生理学的な酸素濃度は酸素の供給と消費により決まり、酸素不足(低酸素状態)、酸素過剰(高酸素状態)などの逸脱が引き起こす生存に不利な状況を克服または適応し酸素ホメオスターシスを細胞レベルで保つための適応的な応答を引き起こします。このためには、細胞またはその集合体である組織，個体は自らのおかれた酸素濃度を何らかの形で感知する機構を備えているはずであるという論理的な要請があるわけです。
生体の低酸素応答は多分単一ではありません。その分子機序、時間的な違いなどからいくつかに分類できます。
呼吸応答に重要な役割を果たす動脈小体や低酸素性肺血管収縮など反応は、酸素分圧が60mmHgを下回る程度からきわめて迅速に通常は遺伝子応答なしに惹起されます。一方、転写因子の活性化が必要な低酸素性遺伝子応答は60mmHg程度の軽度低酸素状態で通常は惹起されないし、転写、翻訳などにある程度の時間がかかります。
このように生体の低酸素応答、低酸素センサーまたはそのエフェクターは明らかに単一ではなく多数存在する。またセンサー・エフェクターの対応は1:1の線形的なモデルでは記述できない複雑な網の目の(web)を形成していると考えるのが正しいとぼくは考えています。
今回の論文は，肺胞や動脈血に直接灌流されるような細胞がその範囲の周辺で変動する酸素分圧の変化をどう感知して生体応答につながっているのかを説明する有力な考え方の一つになると思います。
論文によれば10%程度の酸素分圧ですでにTRPA1には変化が生じるようです。PHDがHIFaの制御形式から考えるとこれはすこし高いという気もしますが，PHDのKmはそもそも結構高いので実は鋭敏な低酸素応答系ではこの程度から低酸素応答が実際にはじまるのだと考えることもできます。
HIF-1のプロリン残基とPHD2の反応では周辺配列の違いなどからすこし反応曲線というかKmがすこし異なるのかもしれません。ここらへんも実証できればこれまたすばらしいし今後もう少し詰めていかれるべき課題と考えています。
また高酸素状態で一過性に呼吸回数が増えるような現象がこのチャネルの性質で説明できれば従来の呼吸整理の教科書も一部は完全に書き換える必要がでてくるかもしれません。
HIF-1aのKO miceでは動脈小体の酸素分圧感知・呼吸制御に異常が起こることが知られていのですが，HIF-1からTRPA1への何からの影響もあるのかもしれません。
またTRPA1のシステイン残基が酸化修飾を二段階に受けるとしてそれを還元する系はどの還元酵素系に担われているのかなど興味は尽きません。
その他いろいろな事が思い浮かぶのですがこれ以上書くとぼくらのする仕事と関係が出てくるのでこれくらいで。
論文自体やプレスリリースは正確に記載されていますが，今回の論文の文脈ではTRPA1は酸素分圧センサーではありません。そのエフェクターの一つです。
イオンチャネルタンパク質TRPA1が「O2センサー」としてこの両義性に対応するために機能することを突き止めた。
という記述が京都大学のプレスリリースにありました。
その文脈で，低酸素センサーはPHDとしてももう一方のセンサーはどう考えるべきなのでしょうか？ 活性酸素による緊張性な酸化修飾に対抗する還元系が支配的に働くのかやはり産生系が制御的に働くのか興味が引かれます。
先日の島岡セミナー関連です。
講演の中盤で，臨床医時代にふれあった外科医師，大学院生時代に師事した教授らとのふれあう過程でかけてもらった「言葉」や「薦め」を自分なりに咀嚼して”恐れながら一歩踏み出すということの重要を語っておられました。
人間誰しも跳ぶのは怖いのですが，「見るまえに跳べ」
ということもあります。
上司や師匠はすごくよく人を見ています。毎日朝から晩まで一緒にいて一挙手一投足を観察しているのですから当然です。
なので，上司，師匠のアドバスイというのには重みがあります。研究に向いていない人に研究しろとは云わないし，外国では無理かもと思う人には外国に行ってはどうかなどと云わないものです。
まして無謀なジャンプを強要することもありません。
上司をたまたまの上司と思うだけでは物事は動きません。究極の師匠では無いかもしれませんが上司も一次的には師匠です。
昨年出版され米国でロングセラーとなっているThe Immortal Life of Henrietta Lacksの日本語訳が出版されるようです。以前紹介しました (参照１，参照２）
Amazon.comのkindle eBookもいまだにかなり売れているようです-$9.83です-。確かに読み応えのあるnon-fiction作品です。実験でHeLa細胞を使っているような人であればかなり面白いと感じると思います。邦訳がどの程度のできなのかは読んでいないので解りませんが最近は悪い翻訳本は随分と減ってきました。
あるとすれば大きな教科書を何人もの医者が訳しているというような場合に限られてきているのではないでしょうか（具体的に名指しをするのは差し控えますが，ぼくらの領域にも何冊かあります）。
生物学の研究において独創性とはどのように定義されるかというのはすごく昔から議論されてきた問題です。
生命科学まで間口を拡げればiPS cellの研究などは発明だし，創薬などについては独創という概念は比較的に適応しやすいと思いますが基礎的な生物学は生物が生物たる構造や機能の解明が目的である以上，また生物はそこにあり生きている以上，その仕組みを人間が”創造”するということはあり得ないとぼくは考えています。蛋白質や遺伝子のクローニングなどもその最たる例でしょう。対象となった蛋白質，遺伝子は研究者が見つける以前に存在しています。研究者はそれを「発見」しただけです。
発見法に新奇性はあったとしても蛋白質，遺伝子自体を「創造」したわけではありません。
そういう状況の中でまったくのconventionalな手法である性質を持つ蛋白質を同定して解析するという手法は健在です。
MCM Proteins Are Negative Regulators of Hypoxia-Inducible Factor 1
Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 700-712, 10 June 2011
GLS研ではこの手法で過去にいくつもの論文を報告しています。質量分析計を利用するようになりプロセスが高速化しているだけです。
そもそもHIF-1自体も考えられるもっとも正攻法を用いて単離された転写因子です。彼の方法論の根底にこれらを可能にする何かあるのだと思います。二年半彼といてかなり解ったと思ったのですがまだまだです。
同じ号のMolecular Cellに
A HIF-1 Target, ATIA, Protects Cells from Apoptosis by Modulating the Mitochondrial Thioredoxin, TRX2
Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 597-609, 10 June 2011
も掲載されていました。これはなかり興味深い論文です。
TRXとHIFっていろんな経路で深いつながりを持っています。その一端ですですね。
そうそう「細胞を創る」というような研究も最近あります。
平野啓一郎さんの小説「決壊」が文庫本になったようです。
以前に紹介したことがあります（参照）。
上・下合わせて1360円。タダみたいな値段ですね。
月曜日に投稿していた院生のKさんの論文の審査結果が帰ってきました。
初回は6人のreviewerにいろんな事を言われたのですが今回は3人まで減ってコメントもほとんど些末な事項になっていました。でも，一つだけ言っていることがよく理解できないコメントがありここ二日づっと悩んでいました。共著者のH田さんにアドバイスを求めたところナイスな指摘をしていただき疑問氷解です。よく考えたら初めの時のコメントもこのことを主に問題にしていたんですよ，reviewer1は。
というわけで追加実験無しでrevisionを終える決心がつきましたしこれで落とされることもないと確信しました。
久々ですねこんなにスカッーとしたのは。
ホントこうなると他人の論文を暢気に査読している場合ではありません。とっと問題点を挙げて残り一つをかたづけてしまおう。査読は一種の義務とはいえいくらやっても誰もほめてくれませんしね。自分たちの論文にはいろんな意味で人生がかかっているんだよ。
村上春樹の”What I Talk About When I Talk About Running”から
Pain is inevitable. Suffering is optional. Say you’re running and you start to think, Man this hurts, I can’t take it anymore. The hurt part is an unavoidable reality, but whether or not you can stand any more is up to the runner himself. This pretty much sums up the most important aspect of marathon running.
ほんと良いこと言いますよね。文学者の責任とかいって妙な政治的な発言などしなくて良いのに。
ぼく，中学生の時は陸上部でタダひたすら走らされていました。しんどいときに唱える言葉というか歌というか思い出すある情景がありました。研究でも臨床でも”しんどい”時に唱える「マントラ」って誰にでもあるのです。
