「がんとハイポキシア研究会」が11/26, 11/27に東京目白の学習院大学で開催されました。
今回で9回目です。
第1回の研究会-京都で行われました-の時代にはhypoxia-inducible factor 1って何？とかいう人が世の中に満ちていたし，HIF-1知っているよというクラスターの構成員でも「HIF=”低酸素”の印」という素人的なイドラに陥っているがたくさんいました。
この9年の間にHIFを知らない人は少なくとも生命科学の分野ではどんどん少なくなり低酸素でないHIFも浸透してきましたーこれをぼくらの研究会の貢献だと言いたいけど言うつもりはありませんけどー。
しかし，この分野基本的な問題でありながら解かれていないものはたくさんあります。そういった所をうまく補っていく研究をぼくはしたいと思っています。

こんな研究会ですが次回で10回目です。節目なので何かそぐう企画を近藤先生が考えてくれると思います。

今回での講演は三人の化学者の方々にお願いしました。

• 花岡 健二郎先生 東京大学大学院薬学系研究科薬品代謝化学教室 動物体内を可視化する近赤外蛍光ケミカルプローブの分子設計および開発
• 中村 浩之先生 学習院大学理学部化学科 がんの低酸素環境応答と分子標的
• 永澤 秀子先生 岐阜薬科大学創薬化学大講座薬化学研究室 がん微小環境モジュレータの創製を目指す創薬研究

考え方とかアプローチが違うのですごく新鮮に思えました。

今回の会で知ってびっくりしたことを列挙してみます。

• 研究室で使う位の量の化合物はベンチトップでヘルメットを被るでもなく合成できるのだということ。また一人で数百の化合物を作ってしまう学生さんがいるということ。
• 東大の薬学の花岡さんは東大の麻酔科の花岡先生の息子さんだということ。
• 学習院大学のグラウンドは朝から晩までホッケーかラクロスがやられていること。
• 実は中村先生がぼくより若いという事。
• 山の手線ではau-iPhoneに○が出て3Gに戻らなくなることがあること。
• 関東の大学はしつけのよい学生さんばかりだと言うこと。
• 関東の大学の院生はしゃべるのがとてもうまいということ。
• 門之園，口丸両氏が学生さんを焚き付けて下克上を狙っていると言うこと。
• 慶応の田久保さんが相変わらずさわやかなのに同じ慶応でも…の人がいること。また…な人に本来さわやか系の東大の武田さんが毒されていると言うこと。

などなどです。

京都からのお上りさんには東京は刺激が多すぎますね。

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TRPA1 underlies a sensing mechanism for O2

というタイトルの論文が発表されました。
京都大学からもプレスリリースがありました。(参照：新たな生体内酸素センサー機構の発見）

pdf fileを高橋先生から送っていただいて一読しました。
興味深い内容ですので紹介します。

ヒトやその他のほ乳類の細胞内の酸素濃度は比較的に狭い範囲に保たれてホメオスターシスが成立しています。肺胞の分圧は110mmHg程度であり心臓、腎臓や脳での酸素分圧は部分的には20mmHg程度となっています。すべての細胞の生理学的な酸素濃度は酸素の供給と消費により決まり、酸素不足(低酸素状態)、酸素過剰(高酸素状態)などの逸脱が引き起こす生存に不利な状況を克服または適応し酸素ホメオスターシスを細胞レベルで保つための適応的な応答を引き起こします。このためには、細胞またはその集合体である組織，個体は自らのおかれた酸素濃度を何らかの形で感知する機構を備えているはずであるという論理的な要請があるわけです。

生体の低酸素応答は多分単一ではありません。その分子機序、時間的な違いなどからいくつかに分類できます。
呼吸応答に重要な役割を果たす動脈小体や低酸素性肺血管収縮など反応は、酸素分圧が60mmHgを下回る程度からきわめて迅速に通常は遺伝子応答なしに惹起されます。一方、転写因子の活性化が必要な低酸素性遺伝子応答は60mmHg程度の軽度低酸素状態で通常は惹起されないし、転写、翻訳などにある程度の時間がかかります。
このように生体の低酸素応答、低酸素センサーまたはそのエフェクターは明らかに単一ではなく多数存在する。またセンサー・エフェクターの対応は1:1の線形的なモデルでは記述できない複雑な網の目の(web)を形成していると考えるのが正しいとぼくは考えています。
今回の論文は，肺胞や動脈血に直接灌流されるような細胞がその範囲の周辺で変動する酸素分圧の変化をどう感知して生体応答につながっているのかを説明する有力な考え方の一つになると思います。

論文によれば10%程度の酸素分圧ですでにTRPA1には変化が生じるようです。PHDがHIFaの制御形式から考えるとこれはすこし高いという気もしますが，PHDのKmはそもそも結構高いので実は鋭敏な低酸素応答系ではこの程度から低酸素応答が実際にはじまるのだと考えることもできます。
HIF-1のプロリン残基とPHD2の反応では周辺配列の違いなどからすこし反応曲線というかKmがすこし異なるのかもしれません。ここらへんも実証できればこれまたすばらしいし今後もう少し詰めていかれるべき課題と考えています。

また高酸素状態で一過性に呼吸回数が増えるような現象がこのチャネルの性質で説明できれば従来の呼吸整理の教科書も一部は完全に書き換える必要がでてくるかもしれません。

HIF-1aのKO miceでは動脈小体の酸素分圧感知・呼吸制御に異常が起こることが知られていのですが，HIF-1からTRPA1への何からの影響もあるのかもしれません。

またTRPA1のシステイン残基が酸化修飾を二段階に受けるとしてそれを還元する系はどの還元酵素系に担われているのかなど興味は尽きません。

その他いろいろな事が思い浮かぶのですがこれ以上書くとぼくらのする仕事と関係が出てくるのでこれくらいで。

論文自体やプレスリリースは正確に記載されていますが，今回の論文の文脈ではTRPA1は酸素分圧センサーではありません。そのエフェクターの一つです。

イオンチャネルタンパク質TRPA1が「O2センサー」としてこの両義性に対応するために機能することを突き止めた。

という記述が京都大学のプレスリリースにありました。
その文脈で，低酸素センサーはPHDとしてももう一方のセンサーはどう考えるべきなのでしょうか？ 活性酸素による緊張性な酸化修飾に対抗する還元系が支配的に働くのかやはり産生系が制御的に働くのか興味が引かれます。

先日の島岡セミナー関連です。
講演の中盤で，臨床医時代にふれあった外科医師，大学院生時代に師事した教授らとのふれあう過程でかけてもらった「言葉」や「薦め」を自分なりに咀嚼して”恐れながら一歩踏み出すということの重要を語っておられました。
人間誰しも跳ぶのは怖いのですが，「見るまえに跳べ」
ということもあります。
上司や師匠はすごくよく人を見ています。毎日朝から晩まで一緒にいて一挙手一投足を観察しているのですから当然です。
なので，上司，師匠のアドバスイというのには重みがあります。研究に向いていない人に研究しろとは云わないし，外国では無理かもと思う人には外国に行ってはどうかなどと云わないものです。
まして無謀なジャンプを強要することもありません。
上司をたまたまの上司と思うだけでは物事は動きません。究極の師匠では無いかもしれませんが上司も一次的には師匠です。
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不死細胞ヒーラ　　ヘンリエッタ・ラックスの永遠なる人生

生物学の研究において独創性とはどのように定義されるかというのはすごく昔から議論されてきた問題です。
生命科学まで間口を拡げればiPS cellの研究などは発明だし，創薬などについては独創という概念は比較的に適応しやすいと思いますが基礎的な生物学は生物が生物たる構造や機能の解明が目的である以上，また生物はそこにあり生きている以上，その仕組みを人間が”創造”するということはあり得ないとぼくは考えています。蛋白質や遺伝子のクローニングなどもその最たる例でしょう。対象となった蛋白質，遺伝子は研究者が見つける以前に存在しています。研究者はそれを「発見」しただけです。
発見法に新奇性はあったとしても蛋白質，遺伝子自体を「創造」したわけではありません。
そういう状況の中でまったくのconventionalな手法である性質を持つ蛋白質を同定して解析するという手法は健在です。
MCM Proteins Are Negative Regulators of Hypoxia-Inducible Factor 1

Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 700-712, 10 June 2011

GLS研ではこの手法で過去にいくつもの論文を報告しています。質量分析計を利用するようになりプロセスが高速化しているだけです。
そもそもHIF-1自体も考えられるもっとも正攻法を用いて単離された転写因子です。彼の方法論の根底にこれらを可能にする何かあるのだと思います。二年半彼といてかなり解ったと思ったのですがまだまだです。
同じ号のMolecular Cellに
A HIF-1 Target, ATIA, Protects Cells from Apoptosis by Modulating the Mitochondrial Thioredoxin, TRX2

Molecular Cell, Volume 42, Issue 5, 597-609, 10 June 2011

も掲載されていました。これはなかり興味深い論文です。
TRXとHIFっていろんな経路で深いつながりを持っています。その一端ですですね。
そうそう「細胞を創る」というような研究も最近あります。

平野啓一郎さんの小説「決壊」が文庫本になったようです。
以前に紹介したことがあります（参照）。

決壊〈上〉 (新潮文庫)

決壊〈下〉 (新潮文庫)

上・下合わせて1360円。タダみたいな値段ですね。

月曜日に投稿していた院生のKさんの論文の審査結果が帰ってきました。
初回は6人のreviewerにいろんな事を言われたのですが今回は3人まで減ってコメントもほとんど些末な事項になっていました。でも，一つだけ言っていることがよく理解できないコメントがありここ二日づっと悩んでいました。共著者のH田さんにアドバイスを求めたところナイスな指摘をしていただき疑問氷解です。よく考えたら初めの時のコメントもこのことを主に問題にしていたんですよ，reviewer1は。
というわけで追加実験無しでrevisionを終える決心がつきましたしこれで落とされることもないと確信しました。
久々ですねこんなにスカッーとしたのは。

ホントこうなると他人の論文を暢気に査読している場合ではありません。とっと問題点を挙げて残り一つをかたづけてしまおう。査読は一種の義務とはいえいくらやっても誰もほめてくれませんしね。自分たちの論文にはいろんな意味で人生がかかっているんだよ。

村上春樹の”What I Talk About When I Talk About Running”から

Pain is inevitable. Suffering is optional. Say you’re running and you start to think, Man this hurts, I can’t take it anymore. The hurt part is an unavoidable reality, but whether or not you can stand any more is up to the runner himself. This pretty much sums up the most important aspect of marathon running.

ほんと良いこと言いますよね。文学者の責任とかいって妙な政治的な発言などしなくて良いのに。
ぼく，中学生の時は陸上部でタダひたすら走らされていました。しんどいときに唱える言葉というか歌というか思い出すある情景がありました。研究でも臨床でも”しんどい”時に唱える「マントラ」って誰にでもあるのです。

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は米国National Institutes of Healthの director である Fransis S .Collins氏の”The Lanaguage of Life- DNA and the Revolution in Personalized Medicien”の邦訳である。日本語訳がすばらしいということを指摘しておきます。

目次は以下の通りです。

• 序章　もう、知らないではすまされない
• 1章　未来はとっくにはじまっている
• 2章　遺伝子のエラーがあなたに出るとき
• 3章　あなたの秘密を知るときがきた？
• 4章　癌はパーソナルな病気である
• 5章　人種と遺伝子
• 6章　感染症と遺伝子
• 7章　脳と遺伝子
• 8章　老化と遺伝子
• 9章　あなたの遺伝子にふさわしい薬をふさわしい量で
• 10章　一人ひとりが主役の未来へ

邦題よりオリジナルなタイトルの方が本書の特徴をよくあらわしています。
コリンズ氏は確かに本書でDNA and the Revolution in Personalized Medicienということを強調しています。
これは明らかに一般市民を対象にした本です。ゲノム研究の成果の解説というよりそれによりどう医療が変わってきたのか，また変わるべきなのか，について書かれています。各症の最期に簡単なまとめがついていて便利です。特に重要なサイトの htmlもついているので突っ込んで勉強したい一般人にはありがたいと思いますがもちろん英語のページに飛んでいきます。

遺伝子研究の成果から医学のあり方を説いていく形式で進んでいきますが，ぼくが驚き強調したいことはそのことではありません。
63ページに嚢胞性線維症の患者さんの生存期間の中央値のグラフが出ています。
1950年代には1年くらいだった生存期間が，1980年代には18年，そして2007年には37.4年まで延長しています。そしてコリンズ氏らが Science誌にCFTRの遺伝子変異を報告したのは1989年なのです。つまりどのような遺伝子変異であるかが明らかに遙か前から患者の診療・治療に関わる人たちの不断の努力で嚢胞性線維症の患者さんの生存期間は増加し続けていたのです。
これはいくら強調してもしすぎでないことだと思います。

この本の最期に私たちが取るべき行動がまとめられています

1. 研究

米国でさえ医療費の5％程度しか医学研究費に使われていないし，NIHのグラントの採択率は20％以下だということだ。もっと増やせとNIHの長官として全く正当な主張です。

2. 電子カルテ

プライバシーだの何だといわず患者の情報をまとめる「電子カルテ」を整備しろ。これはぼくは賛成です。

3. 政策決定

日本で一番遅れている分野。

4. 教育

患者教育だけでなく医療関係者の教育も必要。医者であるあなたがこの本を読まなければいけない理由です。

5. 倫理問題の解決

いわずもがな。ちなみにコリンズ氏はガチのキリスト教徒です。（参照）

ちなみに遺伝性の多血症(polycythemia)は大きく分けると4タイプ存在します。

1. erythropoietin受容体遺伝子(EPOR)の異常 (OMIM 133100)

何種類かの変異が知られていて truncated formで持続活性化型変異も知られています。

2. von Hippel Lindau遺伝子(VHL)の異常 (OMIM 263400)

Chuvash polycythemiaですね。
一種類の変異が知られています。

3. prolyl hydroxylase, PHD2 (EGLN1)の異常 (OMIM 609820)

三カ所の変異が知られています。

4. hypoxia-inducible factor 2a (EPAS1)の異常(OMIM 611783)

これは四ヶ所の変異が知られています。肺高血圧症をともなうこともあります。

の4タイプです。
このうちChuvash polycythemiaは常染色体劣性遺伝の形式ですが他の三つは常染色体優性遺伝の形式を取ります。
ちなみにOMIMはOnline Mendelian Inheritance in Manのことです。データベースになっています。（参照）

ところでこれってすごいです。

Materials for multifunctional balloon catheters with capabilities in cardiac electrophysiological mapping and ablation therapy

Nature Materials (2011) doi:10.1038/nmat2971

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さて久しぶりに低酸素の話です。

酸素分圧がある値を下回ると細胞で低酸素応答が始まります。

細胞の種類、応答の種類により反応性は異なります。

HIF-1の活性化についても酸素分圧が5％を下回る程度からHIF-1aタンパク質の細胞内蓄積が観察されさらに1％程度となれば転写活性化能が完全に活性化され転写因子としてフルに働くようになる。酸素分圧を横軸にとり縦軸にHIF-1の”活性”をとれば、反応曲線を描くことができる。細胞のおかれた環境や細胞そのものの状態によりこの反応曲線は相似ではあるが同一でないカーブを描くことは容易に想像できます。

HIF-1の活性化の制御に関わるタンパク質は多数同定されていてこれら分子の遺伝的な多型が応答にどのような影響を与えているかまた多数ある分子のうちのどの分子のどのような多型がどのようなタイプの応答にどのように関わっているかを知ることは低酸素応答の理解や医療への応用にほとんど必須のことであります。

Scienceに

Genetic Evidence for High-Altitude Adaptation in Tibet

Science DOI: 10.1126/science.1189406

という論文が発表されました。

高地チベット人と中国人、日本人の遺伝子の差をHapMap Projectの研究成果を用いて酸素利用に関わる遺伝子群に焦点を絞ってスクリーニングして10種類程度の遺伝子を選ぶことができたという報告です。ナイスです。うまくできすぎているとも感じますけど。

残った遺伝子は
EPAS1-HIF2aのこと

CYP2EE1

EDNRA-endothelin receptor type A
ANGPTL4-angiopoietin-like4

CAMK2D-calcium/calmodulin-dependent protein kinase II delta

EGLN1-PHD2

HMOX2-HO-2

CYP17A1

PPARA-peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PTEN

このうち

EGLN1とPPARAはヘモグロビンの低値と特に強い相関があったそうだ。

それを狙っているのだが見事にHIFの周辺遺伝子で反応性の差の理由が落ちてきています。いやはや。

背景として

An Ethiopian pattern of human adaptation to high-altitude hypoxia

PNAS 2002 99 (26) 17215-17218

Higher offspring survival among Tibetan women with high oxygen saturation genotypes residing at 4,000 m

PNAS 2004 101 (39) 14300-14304

Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans

PNAS 2007 104 (45) 17593-17598

などのDr. Beallの研究室からの論文を挙げておきます。

こんなのがあってこれが今回の論文の解析のきっかけになっているのだと思います。

nitric oxideも深く関わっていると思います。

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• FIH-1
• 今日の比叡山

Effect of intermittent hypoxia on hematological parameters after recombinant human erythropoietin administration

European Journal of Applied Physiology, Volume 107, Number 4 / 2009年11月

この論文についてこの雑誌で議論が起こっていたようです。

この論文はラットを用いた動物実験です。ラットに組み替えヒトエリスロポイエチン(rHuEPO)を投与して投与後、20%酸素下と20%-12h/12%-12h環境下で飼育し、赤血球系のパラメーターを測定していくという実験です。

rHuEPOの投与20%-12h/12%-12h環境下で飼育するとドーピングを検出するためのさまざまなパラメーターが著しく修飾されドーピング検査がかく乱されるという結論つけています。

Intermittent hypoxic training: doping or what?

Of intermittent hypoxia and doping

World Anti-Doping Code

Cortical spreading ischaemia is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage

Brain 2009 132(7):1866-1881; doi:10.1093/brain/awp102

これは本当にすごい!!　

こういうセンスのいい研究をしたいものです。

実験思いついたけど秘密ですわ。

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• 「力のかぎり走る」のもつらい
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–
第七回がんとハイポキシア研究会と共催の癌学会シンポジウムのプログラムが研究会のHPに出ています。

Semenza氏ーどうも本当に来るようですーの話は５日の17時からです。

—

昨日久々に家内のリクエストで映画を映画館で観ました。
近所のショッピングモールには映画館が入っているので便利です。
映画は”なくもんか”

堪能しました。今年の日本映画のNO.1と云う事にしておきます。

Image of brain tumour wins competition

BMJ 2009;339:b4845

これすげえ。見れない人ごめんなさい。

明日一つ投稿だ!!

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• 第七回がんとハイポキシア研究会のプログラム
• 「細雪」読み返しています
• ケネディー上院議員
• ”ポニョ”
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宿泊の予約もできます。この時期宿の確保は大変ですのでお早めに。

アパートと病院の途中の看板

これで”サムデイ”と読ませるそうです。大丈夫かな？

研究室の窓からとった写真です。
毎日こんな感動的な風景を見て研究に励めるなんて最高の環境ではないでしょうか!?
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• 第七回がんとハイポキシア研究会
• Baltimore Day3/USA Day6 -Johns Hopkins University Semenza研究室
• “GREGG SEMENZA NAMED CANADA GAIRDNER INTERNATIONAL AWARDEE”
• 今週の一押し:2008-#17:”理系のための人生設計ガイドブック”

時々”今日の日記”のまとめ読みをしています。

2009年10月30日分の日記にヒットされました。

DrKazuの所属学部の4年生が”第一種放射線取扱主任者試験”に合格したという話です。DrKazuによればこの試験は”物理・化学・生物学・医学・法律などの幅広い知識が必要なため、ちょっと勉強したくらいじゃ受からない！–中略– この資格を大学生のうちに取っているヤツなんてそんなにいないので、うちの大学の学生の真面目さと優秀さの一つの証明だ。”ということである。

これを読んですこし気恥ずかしくなりました。実はぼくも大学生の時にこの試験に合格して研修を東京で受け第一種放射線取扱主任者の資格を持っているのです。

多分昔は試験が簡単だったのだろうと思いますが二週間毎日勉強したら通りました。それとも20数年前のぼくはイケテたのか？

どうでもいいのですが、”履歴書がグレードアップする”そうなのですが、何もいいことは起こりませんでしたぼくには。

毎日麻酔をしているだけですから。

FM19G11, a new HIF modulator, affects stem cell differentiation status.
J Biol Chem. 2009 Nov 6.

こんなのがありますね。ちょっとぎっくっとしました。

Nintendo Building unveiled

とうとう姿を現しましたね。80億ビル。

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研究室からの風景ですが、妙にどんよりとした一日でした。一歩も外出していませんが雨は降っていなかったようです。

今まで緊急手術はなく朝からコンピュータの前で集中できたので午後二時頃には目的の地点まで進み別の仕事にも着手できました。
ここ二週間くらいの懸案が解決の見込みがついたのですがこれを終えて一番大切な仕事にかかりたいと思っています。

本を読む余裕がなかったのですが昨日河原町のbook1stで二冊も買ってしまいました。

一冊目

ビヨンド・エジソン―12人の博士が見つめる未来

最相葉月さんの新作です。

12人の科学者へのインタビューを核にふくらませた本でこの手法自体は最相さんの”おはこ”と言えると思います。

以前に
いのち 生命科学に言葉はあるか (文春新書)
を読んで問題のとらえ方が自然で感心しました。

今回のものも12人の科学者の人選が絶妙なのだと思います。
一言で言うと”しぶい”人選なのです。

目次だけあげてみます

第一章　日本生まれの薬でアフリカ睡眠病に挑む
　寄生虫学者・北潔と医師シュバイツァー伝

第二章　恐竜少女が首長竜の新種と出会う
　古生物学者・佐藤たまきと数学者・藤原正彦の青春記

第三章　世界の乾燥地で植物生産の向上を目指す
　農業気象学者・坪充と反アパルトヘイト運動の闘士ネルソン・マンデラ伝

第四章　地震国日本から世界に発信する
　地震学者・石田瑞穂と国語学者・大槻文彦伝

第五章　南極の「空気の化石」に地球の歴史を見る
　物理学者・深澤倫子と雪博士・中谷宇吉郎の研究生活

第六章　言葉の不思議を探究する
　音声工学者・峯松信明と動物科学者テンプル・グランディンの自閉症報告

第七章　ウイルス感染症のメカニズムに迫る
　ウイルス学者・甲斐知恵子と物理学者マリー・キュリー伝

第八章　「空飛ぶ化学工場」黄砂を日本と中国で観測する
　物理学者・岩坂泰信と探検家・大谷光瑞伝

第九章　人間とコンピュータの対話をデザインする
　情報科学者・中小路久美代と作曲家モーツァルト伝

第一〇章　顕微鏡を覗いて生命の本質を探究する
　生物物理学者・徳永万喜洋と発明家トーマス・エジソン伝

第一一章　地球から宇宙船を操縦する
　宇宙科学者・矢野創と宇宙飛行士エリスン・オニヅカ伝

第一二章　アルツハイマー病の解明に挑む
　脳神経科学者・星美奈子と霊長類学者ジェーン・グドール伝

もう一冊は

医療崩壊の真実 (アスキー新書)

立ち読みで大方内容はつかんだのですが結局買いました。

第１章 　なぜ年収３０００万でも医者は去るのか？

第２章　“聖職”ではやっていけない——医者という孤独な職業

第３章　“儲からない”のが当たり前？——病院という不自由なビジネス

第４章　医療は”当然のサービス“？——患者も行政も意識を変える時期

終章　 “良い医療”をどう実現するか

多分大方の医者の意見を代弁している内容です。
世の中の医療を受ける人が一人でもおおくこの本を読んでくれると良いと思います

第3章に”手術室の稼働率が病院の利益を決める”という項目があります。というわけで麻酔科医ももっと大切にして下さい。

ある原稿の作業をしていて以下の総説を読みました。
ぼくが書こうと思っていたことが書かれいてびっくりしました。引用して一部羽来ることにしました。

Oxygen sensors in context

Biochimica et Biophysica Acta 1777 (2008) 1–14
10.1016/j.bbabio.2007.10.010

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仕事がたまってしまいまい研究室に出てきました。

霊峰八海山

さて

からだと酸素の事典

が出版されました。

生体と酸素のかかわりを，物理学，化学，生物学，基礎医学，臨床医学，工学など，広範な分野に渡るテーマについて取り上げ，それぞれを第一人者が解説し，総合的にまとめた成書

です。

ということで六つの章で95項目に及ぶ大著です。
酸素に関わるすべてに関するreferenceとなっています。一冊いかがでしょうか？

明日ノーベル賞の発表です。iPSは今年きてもおかしくないと思います。共同受賞が誰かだけの問題なのでしょう。ー単独でもいいのでしょうが…ー

もう少し後なら別のブレイクスルーがあり共同受賞者がいれかわるのでしょうか。

いずれにせよ中山先生ははずれないのでだからいつでもいいような気もしますがノーベル賞が決まれば例の2700億が復活とすれば今年きて欲しい人は日本にはたくさんいるのでしょう。

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35歳と40歳以上は心電図検査があります。電極を装着されたらなぜか緊張してしまい肩の力を抜いて下さいとか膝の後ろの力を抜いて下さいとか注意を受けてしまいました。

それでも昨年に較べ体重・腹囲が大幅減。

それにしてもK先生、健診なんだからケーキたらふく食べてきたらダメですよ。

JBCに

Mint3 enhances the activity of hypoxia-inducible factor-1 in macrophages by suppressing the activity of factor inhibiting HIF-1

これはかなりいい論文だと思います。もっとしっかり読んでいろいろと考えたくなっています。

factor inhibiting HIF-1ってFIH-1 の事です。念のため。

New York Timesに

Japan Comes of Age

という論説が掲載されていました。

authorは作家の村上龍です。えらく流暢な英語を書くなと思ったら日本語で書いたもの翻訳だそうですーびっくりしたー。

政権交代というのはまさに日本が普通の国になる通過儀礼のようなものなのでしょう。

[追記]

JEMのこれはよい

Ajit Varki: On the origin of maladies

最後のほうでいいこと言ってます

We run into it a lot. Even though I’m a hematologist, I rarely publish in hematology journals. I’m into infectious diseases, immunology, neuroscience, reproductive biology, and so, yes, I encounter resistance to many of my findings. But the great thing about science is that it all comes out in the wash in the end. You just have to hope that it comes about in your lifetime. You don’t want to be like Alfred Wegener, who died on an expedition trying to get more proof for plate tectonics because everybody was castigating him for how bad his theory was. Or Copernicus, who wrote his final treatise on the fact that the Earth went around the Sun on his deathbed.

I’m not saying that my work is nearly as important as theirs, but that all unexpected findings are met with skepticism. Of course, the nice thing about working on something totally different is that there isn’t much competition, so you can take your time and do things right.

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Nutlin-3, a Hdm2 antagonist, inhibits tumor adaptation to hypoxia by stimulating the FIH-mediated inactivation of HIF-1{alpha}

びっくりするような内容すこし考えて見たいです。FIH-1定期的に出てきますね。今年はこのネタで一つは論文を書いて発表したいものです。

PNASから

In vivo internal tumor illumination by telomerase-dependent adenoviral GFP for precise surgical navigation

これは微妙ですね。

こういうすごい話もあるから

Selective molecular imaging of viable cancer cells with pH-activatable fluorescence probes.

御大ブログから

なにしろインパクトファクターを忘れて研究者人生を送りたいものです。これが本音です。

しかし諸悪の根源にほんろうされる若者というか現役研究者がほとんどですから、これと無縁の生活はできないのです。わたくしがこれから研究生活で苦境に陥るとしたら、たぶんこの諸悪の根源のせいでしょう。まちがいありません

こういうことを考える時もありますが、大多数の人はこんなこと実際に考えているのでしょうか。考えなくなったらお終いかも…

そもそも業績が”定量的に”評価されて、人事、研究費配分がされているわけでもないし、いくらやってもほとんど報われない時も多いと感じています

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買ってしまいましたが、学会もあるし他にすることもありまだ100ページほどしか読んでいません。

“1Q84″を意識しているのでしょうが、その”こころ”は解りません。解っていることはこれは200万部も売れないと云う事です。

“1968〈上〉若者たちの叛乱とその背景” (小熊 英二)

“1968〈下〉叛乱の終焉とその遺産” (小熊 英二)

1986年にはぼくは新潟の片田舎の保育園児でした。よく友人と竹藪を抜けて脱走を試み連れ戻され寺の穴蔵に入れられていましたーなんで連れ戻されたのかよく思い出せませんー　その友人は二年ほど前あっけなく逝ってしまいました。

同じ時代に日本で起こっていたことは高校生になり初めて知りました。随分関連の本は読みましたがいまだによく解っていません。

学会にむけてLack of Oxygen and Beyondも更新しています。学会までに後3回くらいは行きます。その後も続けていきます。

今日Nautreを読んでいたらおもしろい書評を発見。Nature 460, 690 (6 August 2009) | doi:10.1038/460690a; Published online 5 August 2009Playing the con game of academe

というタイトルで
Lives in Science: How Institutions Affect Academic Careersby Joseph C. HermanowiczUniversity of Chicago Press: 2009. 344 pp. $45
が紹介されていた。

Hermanowicz finds that a faculty member’s level of career satisfaction at retirement depends on the prestige of their institution and the scientific reputation they are able to achieve. Those at less-prestigious universities, who were also more likely to have graduated from similar institutions, were generally satisfied because of the balance they ultimately achieved in their lives. Like other academics, they had once hoped to achieve scientific greatness, but quickly realized that such recognition would elude them. They dealt with disappointment about their career paths early on.

なんだそうで逆に

By contrast, physicists who got the early prize of an elite university job were satisfied with their careers — until the end. Then they were hit with the realization that the scientific recognition for which they had striven so long would now go to younger scientists. For the first time, this elite group’s “expectations for their careers exceed reality” and their satisfaction was low.

なんだそうです。
えぐい話ですね。身も蓋もありありませんよ。
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一つも追加実験していないのに結構時間がかかったな。まあどうでもいいですけど。

The intravenous anesthetic propofol inhibits lipopolysaccharide-induced hypoxia-inducible factor 1 activation and suppresses the glucose metabolism in macrophages

Journal of Anesthesia

単純ですが結構味わい深い報告だと思います。

The intravenous anesthetic propofol inhibits lipopolysaccharide-induced hypoxia-inducible factor 1 activation and suppresses the glucose metabolism in macrophages

Journal of Anesthesia

Abstract

Purpose. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a master transcription factor of hypoxia-induced gene expression. Anesthetics and perioperative drugs have been reported to affect HIF-1 activity. However, the effect of propofol on HIF-1 activity is not well documented. In this study, we investigated the effect of propofol on HIF-1 activation using the macrophage-differentiated THP-1 cells.

Methods. Cells were exposed to lipopolysaccharide (LPS) under 20% or 1% O₂ conditions with or without propofol treatment. The cell lysate were subjected to Western blot analysis using anti-HIF-1α and HIF-1β antibodies. HIF-1-dependent gene expression was investigated by quantitative real time reverse-transcriptase PCR analysis and luciferase assay. The amount of cellular lactate and ATP were assayed.

Results. Propofol suppressed HIF-1α protein accumulation induced by LPS but not by hypoxia in the THP-1 cells in a dose-dependent manner by inhibiting the neo-synthesis of HIF-1α protein. Induction of the HIF-1 downstream gene expression including glucose transporter 1, enolase 1, lactate dehydrogenase A, pyruvate dehydrogenase kinase-1 and vascular endothelial growth factor was inhibited by propofol. Propofol suppressed LPS-induced lactate accumulation and ATP content in THP-1 cells.

Conclusion. Our experimental results indicate that propofol inhibits HIF-1 activation and downstream genes expression induced by LPS and suppressed HIF-1-dependent glucose metabolic reprogramming. HIF-1 suppression by propofol in macrophage may explain molecular mechanisms behind the inhibitory effect of propofol on cellular inflammatory responses.

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窓から見ただけですがいい天気でしたね。

PNASから

Longitudinal and multimodal in vivo imaging of tumor hypoxia and its downstream molecular events

PNAS published online before print July 31, 2009, doi:10.1073/pnas.0901194106

Abstract

Full Text (PDF)

Supporting Information

FMISOを用いて腫瘍内の酸素分圧をPET imageしこれまたimage化されたHIF-1の活性化度と比較するというアイデアとしては単純な論文

結論はぼくにはおもしろいのですがこれではおもしろくない人もいるのでは…

discussionは不十分でこの論文で提示されたデータだけではこんなことは言えないのではないでしょうか

J. Appli. Physiol.から

Differential modeling of anaerobic and aerobic metabolism in the 800-m and 1,500-m run — Billat et al. 107 (2): 478 — Journal of Applied Physiology.

これはおもしろいです

ぼくはその昔陸上部で1500ｍと3000mを走っていたのです。

この論文で言っているようなことは確かに実感できたような気もします

週末”ポニョ”観ました。

なんかどんどん難解になってきてますね。

眠い感じで見たのもあってよく解りませんでした。娘は最後まで観ていたので彼女は彼女で何か解ったのかも知れませんが…

魚・半魚人・人のポニョを愛すると決めた宗介の話なのでしょうか。進化論的な視点もあったような

月と地球の関係で大津波が起きたりここら辺の展開は素直に感動

いったん皆は死後の世界いにいって戻ってくるようシーンももう一回くらい見ないと自分の中でまとまりがつかんな。

”ポニョ”アメリカでも公開されるのだと何かで読みました。

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The molecular basis for impaired hypoxia-induced VEGF expression in diabetic tissues

PNAS published online before print July 28, 2009, doi:10.1073/pnas.0906670106

• Abstract
• Full Text (PDF)

これはしっかりと検証する必要があるのでは

The intravenous anesthetics barbiturates inhibit hypoxia-inducible factor 1 activation

European Journal of Pharmacology

Article in Press, Corrected Proof

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.06.060

校正済みました

職場からみた今日の比叡山
今日午前中、”119番”に生まれてはじめて電話しました。やれやれ
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昨日歩いていたら変なビル発見　いままで気付きませんでした

W松先生の論文がネットで読めるようになっています。
ここから
まだ校正済んでいません
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土曜日に進んだので日曜日はサボって鶴瓶ー瑛太のディアドクター観てきました。いつもは30人くらいか入らない映画館なのですが立ち見が出ていました。「おくりびと」よりよくできています。

これ美談だね。

励まされます。

しかし、いつもながらもう少し時間があるとはかどるのだがな…

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一安心

The intravenous anesthetics barbiturates inhibit hypoxia-inducible factor 1 activation

EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Abstract

Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a master transcription factor of hypoxia-induced gene expression.  Anesthetics and perioperative drugs have been reported to affect HIF-1 activity.  However, the effect of barbiturates on HIF-1 activity has not been reported.  In this study, we investigated the effect of thiopental and thiamylal on HIF-1 activity using the neuronal SH-SY5Y cells, the non-neuronal HEK293 cells, and the macrophage-differentiated THP-1 cells.  Cells were exposed to 20% or 1% O₂ conditions with or without thiopental or thiamylal treatment.  The cell lysate were subjected to Western blot analysis using anti-HIF-1α and -HIF-1β antibodies.

HIF-1-dependent gene expression was investigated by semi-quantitative real-time RT-PCR and luciferase assay.  Hydroxylation of HIF-1α protein was evaluated by in vitro pulldown assay using recombinant protein.  Both thiopental and thiamylal reversibly suppressed hypoxia-induced HIF-1 activation in the neuronal and the non-neuronal cells in a dose-dependent manner.  Moreover, the barbiturates inhibited lipopolysaccharide-induced HIF-1α expression in THP-1 cells.  The HIF-1-downstream gene expression was also inhibited by the barbiturates.  HIFα-hydroxylases activity and HIF-1α stability were not affected but the HIF-1α protein neo-synthesis was inhibited by the barbiturates.  Our experimental results indicate that barbiturates inhibit induced HIF-1 activation and downstream genes expression.

Keywords: anesthetic, barbiturate, hypoxia, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), neuron, translation, macrophage

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